仲彤，王艳双，王婵娟，张晓莉，王泽，张令强，崔春萍

    作者单位：100850 北京，军事科学院军事医学研究院生命组学研究所

    原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是危害人类健康的重大疾病，在中国的癌症死亡率中排名第二[1]。我国是病毒性肝炎高发区，HCC 的发病率位居世界首位，每年死于 HCC 的患者占全球 HCC 死亡人数的 50% 以上[2]。近年来，随着多种治疗方法和药物在临床上的应用，肝癌患者的预后得到了明显改善，但由于频繁的术后复发和治疗抵抗的发生，总体来看治疗效果仍然不尽人意。因此，深入研究肝癌发病机制并发展新的治疗策略是关系我国人民健康的重大科学问题。

    去泛素化酶(deubiqutinase，DUB)是泛素化修饰途径中一类重要的调节分子，能够通过特异性剪切或加工泛素链来控制底物蛋白的稳定性和

    生物活性，进而参与机体的生理和病理过程。目前报道的 DUB 家族成员超过 100 个，根据其功能和结构特点分为 6 个亚家族(USP、UCH、OUT、MJD、JAMM 和 MCPIP)，但目前对其结构、功能和作用的分子机制了解并不多[3]。近年来的研究显示，DUB 成员在 DNA 损伤修复[4]、机体生长发育[5]、免疫调控[6]以及肿瘤发生发展[7]等重要生理和病理过程中发挥功能。BAP1(BRCA1 association protein 1)，即 BRCA1(breast cancer type 1 susceptibility protein)结合蛋白 1，是定位于细胞核中的一个 UCH(ubiquitin carboxyl hydrolase)亚家族去泛素化酶。目前的大部分研究显示 BAP1 在肾透明细胞癌、葡萄膜黑素瘤、胸膜间皮瘤、胆管癌等肿瘤中突变或缺失，且其过表达能够抑制肿瘤细胞的生长，被认为是一个抑癌基因[8-9]。而近期的研究则报道 BAP1 能够通过调控 KLF5 的去泛素化，促进乳腺癌的生长[10]。因此，BAP1 在不同类型肿瘤中可能有着不同的功能和作用机制。Jhunjhunwala 等[11]通过分析 30 例 HCC 病人的外显子测序数据，2014年首次报道了 HCC 存在BAP1 突变(D84V)。同年，Janku 等[12]分析了14 例高转移 HCC 病人肿瘤组织的二代测序数据，并报道了两个 BAP1 突变。目前对 BAP1 突变和表达变化的临床意义及其功能和调控的分子机制的报道仍然较少。Hirsch 等[13]采用 RNAseq和全基因组或全外显子组测序方法分析了 151 例肝肿瘤 ......