田 丽 张少言 吴显伟 邱 磊 刘希芳 吴定中 张惠勇 鹿振辉

    上海中医药大学附属龙华医院呼吸疾病研究所，上海 200030

    支气管扩张症是由慢性气道损伤引起支气管管壁肌肉和弹力支撑组织破坏导致的支气管不可逆扩张[1]，临床表现为慢性咳嗽、咳痰和反复的支气管感染。有研究显示，我国7 个省市城区40 岁以上人群支气管扩张症患病率为1.2%[2]，英美等国家也呈现出较高的发病率和死亡率[3-4]。支气管扩张症原因多为支气管感染和阻塞两大类，研究表明支气管扩张症患者存在上皮异常重塑伴黏膜纤毛结构受损，导致炎症和感染[5]，炎症和感染又可导致支气管上皮细胞肿胀、脱落、坏死，黏液分泌增多，黏液腺增生，支气管管壁结构破坏，发生支气管扩张症，产生恶性循环。但是由于缺乏适宜开展研究的动物模型，其病理机制尚未完全清楚，故使用适合的动物模型进行基础研究对阐明其发病机制、研发新的治疗药物至关重要。既往我国基础研究多采用大鼠气管内直接注射铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)感染的方法建立支气管扩张症模型[6-7]，本文新增细菌感染/纤毛基因缺失小鼠和呼吸道类器官模型，以供本病研究参考。

    1 细菌感染支气管扩张症模型

    支气管扩张特征是炎症、支气管壁破坏和慢性细菌感染[8]。PA 是支气管扩张症患者气道中检测到的最常见的细菌[9]。1989 年Lapa 等[10]通过结扎大鼠肺叶顶叶并向支气管内注射PA 建立了世界上首例大鼠支气管扩张症模型，之后，有研究者采用皮下气囊内注射PA 弹性蛋白酶建立大鼠炎症气囊模型[11]。2000 年万毅刚等[12]将Lapa 模型改进为支气管内直接注射PA，近20 年来我国的支气管扩张症研究大多采用该法构建动物模型。但大鼠体积大，饲养管理及实验操作不方便，不利于研究的大规模长期开展，同期国外研究多采用小鼠模型直接接种[13]，或用琼脂珠、琼脂糖珠等包被菌株，使菌株入肺率和感染成功率增加，为支气管扩张症的研究提供了更多可选择的模型。

    1.1 PA 肺部感染小鼠模型

    C57BL/6 小鼠麻醉后进行气管插管，将菌量为5×107CFU 的含藻酸盐PA 滴入气管内感染，建立小鼠肺部感染模型[14]，该研究发现感染后肺的黏弹性可作为评估小鼠模型中PA 感染严重程度的新生物标志物。该造模方法引起的肺部感染可持续72 h 以上，为研究PA 与支气管扩张症的相互作用机制提供了一个合适的模型。

    也有研究将PA[(1×106～2×106)/50 μl]用琼脂珠包埋后进行气管内注射建立慢性感染小鼠模型[15-16] ......