王文儒 唐旭东

    中国中医科学院西苑医院血液科，北京 100091

    自噬是一种由溶酶体介导的细胞内物质分解代谢过程，在恶性血液病中具有双向作用。本病早期，自噬能清除异常的细胞器，减少有害物质堆积，有效防止细胞癌变，且自噬过度活化会诱发Ⅱ型程序性细胞死亡，使癌变的细胞得以清除。但本病后期，自噬可使肿瘤细胞获取各种物质和能量，有助于恶性细胞对抗因自身高代谢所形成的营养和能量缺乏，促进肿瘤细胞生长增殖[1-3]。近年来医学界对自噬的研究日益深入，对恶性血液病病理机制的了解也更成熟。现发现本病不同阶段自噬水平存在区别。放化疗能上调机体自噬水平，诱发细胞死亡，但同时也使残余的肿瘤细胞持续存活，使机体产生耐药性。所以，如何通过调节自噬水平影响本病进展，提高治疗效果，是目前恶性血液病防治过程中的重点。如何通过有效干预本病过程中自噬水平，来阻碍本病恶化、清除肿瘤细胞，是日后恶性血液病防治中的新研究方向。

    1 自噬的分子生物学机制

    1.1 自噬的基本特点

    正常人体内自噬与细胞凋亡处于平衡状态，自噬能清除降解细胞内异质蛋白的聚集、清除受损的细胞器、减少活性氧(reactive oxygen species，ROS)等有害物质的积累，降低细胞内的不利因素，有利于其存活。当接受到细胞内外不利因素刺激时，细胞自噬会上调以清除有害因素、保护自身稳定，但若自噬上调过度，则会诱发Ⅱ型程序性细胞死亡，使该细胞被清除，降解的核酸、氨基酸等物质将被其他细胞所利用[4-5]。

    1.2 自噬的分子机制

    自噬的过程可分为3 个阶段：启动诱导、延长成熟和融合降解[2-4]。

    1.2.1 启动诱导 人体在饥饿、缺血、缺氧状态或体内存在氧化应激损伤时，自噬会被激活，粗面内质网非核糖体区域、高尔基体或胞浆的膜相互聚集，构成具有双分子层膜结构的吞噬泡，这一小囊泡脱落后包绕在被降解底物的周围(如异质蛋白、退化细胞器)[5]。

    这一过程受多种分子和信号通路的控制，其中磷脂酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)起到关键作用。人体内存在3 类PI3K：Ⅰ型PI3K 是自噬的负调节因子，能结合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制自噬；有关Ⅱ型PI3K 的研究鲜见，其作用尚不明确；Ⅲ型PI3K 能参与自噬各阶段，在与Vps34 复合物(由Beclin-1、Vps34、Vps14L 等构成)结合后 ......