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编号:11528256
免疫相关性重复流产的治疗
http://www.100md.com 2008年2月24日 王 丽 王 美 张伟丽
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    参见附件(186KB,2页)。

     重复流产是指孕20周以前或胎儿体质量3次,加用潘生丁75 mg/d;③ 妊娠14周后:肠溶阿司匹林改为75 mg/d;④对于抗磷脂综合征患者,采用泼质松、肠溶阿司匹林、潘生丁、肝素联合治疗。具体用法:在上述治疗的基础上,自孕14周开始,加用泼质松5~10 mg/d。24周加用肝素12500 u/d,每疗程15 d,每隔1月1疗程,连用3~4个疗程。治疗中除肠溶阿司匹林、于分娩前2周停药外 ,余均维持至分娩。

    1.2.2原因不明重复流产患者的治疗对30例原因不明患者,检查其丈夫HBSAg和丙肝抗体阴性者,(丈夫阳性者,选择第3者)。于计划妊娠前2个月开始治疗,具体方法:抽取丈夫静脉血20 ml,常规分离淋巴细胞,洗涤后取淋巴细胞悬液,测定细胞数为2×1012/L,于妻子前臂分6点行皮内注射,每点0.2 ml。间隔3周治疗1次,于第3次治疗后安排妊娠,确定妊娠后再治疗1次,若第3次治疗后未怀孕,再加强1次,若早孕期出现先兆流产症状,可再加强1次。3例因就诊时已经妊娠,仍给予1~3次的免疫治疗

    1.3疗效评定妊娠维持至30周以后,获得活产儿为妊娠成功。

    2结果

    治疗155例APA阳性患者,成功146例,成功率94.2%。其中ACAIgG阳性者22例,成功21例,成功率96.4%;ACAIgM阳性者34例,成功32例,成功率94.1%;2者均为阳性者15例,成功14例,成功率93.3%。LA阳性78例,成功73例,成功率93.6%。ACA和LA均为阳性的抗磷脂综合征6例均成功,成功率100%。6例抗磷脂综合征患者多数存在胎儿宫内发育迟缓,胎儿体质量在1 000 g~3 100 g,其中4例质量在1~2.5 kg,占66.7%。有5例因NST反应不良于36周前终止妊娠,均获活产儿。在失败的8例中,有4例失去孕前治疗机会,开始治疗于孕40~50 d,于妊娠3个月左右再次丢失,余4例在正规治疗中再次丢失。治疗情况 见表2。

    治疗30例原因不明患者,27例成功,成功率90%。其中27例于孕前开始,接受3~5次的输血免疫治疗,妊娠成功24例,成功率88.9%。3例失去孕前治疗机会,于孕35~50 d就诊时给予免疫治疗1~3次,均成功,成功率100%。治疗情况见表3。

    3讨论

    3.1重复流产与免疫

    在所有的重复流产患者中,免疫因素起着极其重要的作用,所以,近年来对免疫因素所致重复流产的机理,国内外学者作了大量研究,比较公认的机理:一方面,由于某些自身抗体,特别是抗磷脂抗体的存在,通过与血管内皮细胞膜上的磷脂结合,干扰前列环素的合成,使血环素A2(TXA2)/前列环素I2(PGI2)平衡打破,TXA2相对增多,引起胎盘及全身血管的痉挛缺血、血栓形成,致使胎盘血管堵塞,再加上自身免疫复合物的沉积更加重了胎盘缺血,最终导致胎儿缺血、缺氧而死亡[2]。1994年,李大金等曾对原发性和继发性2种组类型的流产与生育组进行了自身抗体的研究,结果发现:继发性流产APA阳性率明显升高。1998年,李翘竹等又对69例原因不明习惯性流产患者进行了抗磷脂抗体、抗核抗体等14种自身抗体的检测,结果发现:51例患者抗体阳性,以ACA最多。以上均显示:自身抗体的存在是导致重复流产的原因之一。另一方面,由于组织相容性抗原的增多造成胎儿的纯和性,不能刺激母体产生相应抗体,而这些抗体又具有抑制配偶间淋巴细胞混合反应的特性,称谓封闭抗体。封闭抗体的缺乏,导致母体的免疫系统把胎儿当作异物加以排斥从而发生重复流产。1993年,李大金等对反复自然流产(RSA)患者,利用单向混合淋巴细胞反应封闭实验及补体依赖性微量细胞毒实验,进行了封闭抗体的检测,结果发现:任何1次未超过20孕周的原发性RSA患者,封闭抗体阳性率明显低于正常生育组、正常妊娠组及有1次流产>20孕周的继发性RSA。说明封闭抗体的缺乏是导致原发性RSA的主要原因。Mowbray也曾以丈夫淋巴细胞主动免疫治疗封闭抗体阴性患者,结果发现:抗体转阳者,妊娠成功率明显升高。另外,子宫局部蜕膜、大颗粒淋巴细胞比率的失衡及蜕膜血管免疫病理损伤,以及具有免疫杀伤作用THI型细胞因子的过量释放,均可以导致重复流产。

    3.2免疫相关性重复流产的治疗

    鉴于以上原理,对于自身免疫性重复流产主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治疗:肠溶阿司匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂,可阻止血栓形成,增加胎盘血流量;目前国内外推荐剂量为80 mg/d可持续整个孕期服用;但大量应用有引起出血的危险。强的松具有较强的免疫抑制作用,减少了免疫复合物的形成,从而减少了栓塞的发生,文献报道通常为一旦确诊为妊娠,即开始服用泼尼松40~60 mg/d,用药至孕24周后逐渐减量为10 mg/d,维持至分娩。但大剂量应用可引起胎膜早破、早产等不良反应;肝素作为一种抗凝药因其分子量大不通过胎盘,所以对胎儿安全。近10年来国内外学者作了大量的临床研究。早在1985年Lubbed[3]等就利用小剂量阿司匹林和泼尼松治疗抗磷脂综合征有胎儿存活 。1990年Rosove[4]等利用肝素治疗15例抗磷脂综合征,14例获得成功。1998年苑雅茹[5]等利用肝素、小剂量泼尼松和阿司匹林治疗抗磷脂综合征9例,8例获得成功。另外,部分学者还利用免疫球蛋白治疗抗磷脂综合征取得满意效果,但由于价格昂贵,不适合本地区推广。本研究采用孕前即开始治疗,小剂量激素联合肠溶阿司匹林、肝素等综合治疗的方法,再次妊娠成功率94.2%。其主要特点有: 采用孕前即开始治疗,为孕卵的着床作好准备,避免了胚胎的早期停育;对重复流产大于3次者,加用潘生丁75 mg/d加强抗凝;小剂量强的松5~10 mg/d与潘生丁、肠溶阿司匹林、肝素配伍治疗抗磷脂综合征取得满意效果,减少了激素的不良反应。 对于原因不明重复流产患者,国内外学者通过大量的临床研究发现,通过注射丈夫或健康第三者的淋巴细胞,能够刺激母体产生封闭抗体,保护胎儿免受母体免疫系统的侵袭,避免了重复流产。早在1990年张锦峰[6]等就对165例血清中无抗丈夫B淋巴细胞抗体的妻子,进行皮内注射丈夫的淋巴细胞,妊娠成功率88.57%。之后,林其德[7]等又探讨了不同免疫次数及不同免疫原,对接受主动免疫治疗患者妊娠成功率的影响,结果:不同抗原疗效相同,2次疗法(即孕前2次,孕后2次)和4次疗法(孕前4次,孕后4次)疗效也相同。近几年,人们利用这种传统的治疗方法做过大量的临床研究,妊娠成功率均在90%左右,本研究利用孕前3次,孕后1次,并对不同个体在免疫次数上灵活应用,同时,不放弃失去孕前治疗机会的患者,妊娠成功率90%,达到国内领先水平。

    参考文献

    1李翘竹,李慧芳,田秀珠等.原因不明习惯性流产患者自身抗体的研究.中华妇产科杂志,1998,1:13-16.

    2张新宇,钱美伦,刘善英等.重复流产与抗磷脂抗体的关系.中华妇产科杂志,1998,1:10-12.

    3LubbeWF,LigginsGL.Lupus anticoagulant and pregnancy ......

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