二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中的应用
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【摘要】抑制表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导通路是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效策略。现在临床上应用的主要是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的第一代产品-吉非替尼(Gefitinib) 和埃罗替尼(erlotinib)。临床前和早期临床试验已经证明第二代TKIs可以提高患者的生存率。因此，本文重点讨论治疗 NSCLC最具发展前途的四种第二代TKIs：EKB-569、HKI-272、CI-1033和ZD-6474。
【关键词】表皮生长因子;酪氨酸激酶抑制剂;非小细胞肺癌
表皮生长因子受体(EGFR)信号传导通路在肿瘤细胞的生成、增殖和生存方面起着重要的作用。因此，EGFR一直是抗肿瘤药物的一个重要的靶标。吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)是第一代的TKIs，在过去几年中，已经在NSCLC的生物学研究和临床治疗方面进行了较多的研究[1]。在临床实践中发现，肿瘤患者对第一代TKIs的敏感性较低，在北美大概是10%的患者有效，在亚洲约是20%。这就暗示，大多数的患者都对第一代的TKIs存在着天然耐药性[2]。
现在第二代的TKIs已经进入临床试验阶段。第二代药物与靶标的结合是一种不可逆的共价结合。这样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，从而提高药物的阻断效率。体外试验已经证实，这种不可逆性结合的TKIs能够杀死那些对第一代TKIs耐药的肿瘤细胞[3]。第二代TKIs的另一个优点是多靶性。肿瘤细胞的信号传导具有多样性，第二代TKIs除了阻止EGFR信号转导通路以外，还可以阻止像HER-2这样的ErbB家族的信号转导通路。
西妥昔单抗(EKB-569)，是全球第一个在多个国家批准上市的EGFR单克隆抗体，是EGFR的不可逆TKIs。动物试验证实，虽然这种药物在血浆中很快就被清除，但是EGFR信号传导的时间仍然延长[4]。在一项Ⅰ期临床试验中，在28 d一个周期的治疗过程中，30例患者接受14 d治疗 ......
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