国产尼莫地平片的人体相对生物利用度研究
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【摘要】 10例男性健康志愿者交叉口服60 mg国产和德国产尼莫地平片，以HPLC测定血浆药物浓度，计算国产片的相对生物利用度。结果表明：二种片剂的血药浓度一时间曲线均符合开放式一房室模式。国产及德国产片剂达峰时间分别为52.65 min及51.36 min；Cmax分别为26.61 mg/L和29.05 mg/L;auc∞。为4 170.76及4 291.36 mg/(min•L)，二种片剂主要药代动力学参数比较无统计学显著差异(P>0.05)。国产尼莫地平片相对生物利用度为97%，经统计学处理证实二种片剂生物等效。
【关键词】尼莫地平；生物利用度；HPLC
Relative Bioaveilability of Nimodepine Tablets in Heslthy Volunettrs
CHENG Xiao-hui.
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Daqing Oilfield Group of the General Hospital in long gang Comunity health servia centre,Daqing 163453,China
【Abstract】 A single oral 60 mg of tablets nimodipine(Germany)or d9omestic nimodipine was given to 10 healthy male volunteers in a randomized crossover study.Plerformance liquid chromatography method.It was found that main pharmacokinetic prarmefers of domestic nimodipine tablet were:Tpeak:52.65±17.08 min,Cmax:26.61±19.59/L,T1/2Ke:84.04±52.68 min,ACUO∞4170.76±2296.71 μg/min respectively.Relative bioavailability of domestic nimodipine tablet was 97%±7%compared with nimodipine(Germany)tablet.
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【Key words】Nimodipine;bioavailbility;HPLC
尼莫地平(nimodipine)是二氢吡啶类钙拮抗剂，因对脑血管具有良好的选择性，且无明显的药物不良反应，现已成为治疗缺血性脑血管疾病比较理想的药物。
本研究采用HPLC方法对口服国产尼莫地平片及国外尼莫地平片剂的的血药浓度进行比较，并对二种片剂的生物等效性作出评价[1]。
1 材料与方法
1.1 药品及试剂 国前尼莫地平片由西安大庆制药厂提供，批号：970701，规格20 mg/片。进口尼莫平片，德国
拜耳公司生产，批号：BBXK1 EXP 092001，规格30 mg/片。尼莫地平对照品，批号：0270-9701，购于中国药品生物制品检定所。
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试剂：乙腈为色谱纯，乙醚为分析纯；各种溶液的配制均使用超纯水。
1.2 受试者选择 健康男性受试者10人，年龄(24.4±1.71)岁，体质量72.8±9.25 kg，经生化检验血常规、尿常规、肝功、肾功、心电均正常。实验前一周及实验期间未服用其它任何药物，实验期间禁烟、酒，并统一进标准餐，签药知情同意书。
1.3 仪器及色谱条件 Waters2010高效液相色谱仪(717自动进样器，510泵，996PDA检测器，Millenium色谱管理系统)，色谱柱：spherisorbC18 10μ，粒径250 mm×4.6 mmID检测波长238 nm；流动相：乙腈：水(60：40V/V)流速1.5 ml/min，用前超声脱气。
1.4 试验方案 10名志愿受试者随机分成两组，每组5人，第1组服国产尼莫地平60 mg，第2组服进口片60 mg。一周后进行第二次试验，两组交叉服用同等剂量不同厂家的药品，药片约用200 ml温开水服用，各受试者不允许剧烈活动，在服药后0时10、20、40、60、90、120、180、240、360、480 min于肘静脉取血5 ml，置于肝素抗凝管中，离心，取2 ml血浆供分析。同时观察可能出现的药物不良反应。
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1.5 样品处理方法 取肝素化血浆2 ml，然后用乙醚提取两次，每次3 ml，涡旋混合，4000转/分离心5 min后，小心取出乙醚层，转移至另一只试管中，并于40℃水浴蒸干，残渣用200 ml流动相溶解即可进样分析。80 ml进样，外标法定量分析。所有操作避光进行[2]。
1.6 数据处理 数据采用MCPKP(自动药物动力学程度)处理，拟合，得到受试者的各项药动学参数。用梯形法计算AUC408[3]。
1.7 统计分析 对主要药动学参数进行方差分析，并用单双侧七检验和(1-2a)置信区间法进行生物学效性评价[4]。
2 结果
2.1 方法学研究
2.1.1 色谱行为 在本实验条件下，尼莫地平与血浆中杂质得以良好分离，尼莫地平的保留时间为6.39 min左右。
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2.1.2 血浆中标准曲线的制作 取肝素化血浆2 ml，精密加入不同浓度的标准液，使其血浆中尼莫地平的浓度分别为2.5、5、10、20、30、40、50、75、100 mg/L,按前述方法处理样品，经HPLC测定，记录样品峰面积，以样品峰面积(A)对浓度(C)作线性回归，得出血浆标准曲线：C=-0.955 5+6.498×10-4A,r=0.998，该方法的最小检测度为1 μg/L。
2.1.3 方法精密度和方法回收率 方法精密度在空白血中精密加入不同量的尼莫地平准品，使血浆浓度分别为5、20、40 μg/L;RPV“按样品处理方法”项下操作，测定日内变异和日间变异，结果见表1。
2.2 药代动力学研究 两种片剂交叉给予10名受试者后的平均血药浓度见表3，血液浓度一时间数据经计算机拟合符合口服一室模型，其药代动力学参数见表4。经方差分析表明两种片剂的药代动力学参数间差异无统计学意义(P>0.05)，进一步经单双侧t检验和(1-2a)置信区间法分析显示两种片剂的Cmax，T1/2k，AUCO-∞，具有生物等效性。
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3 讨论
上述试验结果表晨，两种片剂在人体内的吸收、分布、排泄性质颇为相似。经研究证明，国产尼莫地平片剂的药代动力学及生物利用度与进口片几乎一致。经统计学检验无明显差异(P>0.05)。
国产尼莫地平片和进口片的体内试验结果经药代动力学程序拟合后，从得到药代动力学参数来看，国产尼莫地平片与进口片的体内吸收半衰期分别为18.55、17.27 min；中央室的消除半衰期分别为84.04、80.88 min。说明国产片在体内释放较进口片剂慢。进口尼莫平片的Cmax比较高，但两者均在有效血浓度以上。在试验过程中，各受试者降压反应轻微，无其它副作用出现。
尼莫地平国产片与进口片的相对生物利用度为97%；经统计学分析证明，国产片与进口片生物等效。, http://www.100md.com(程晓慧)