丹参改善缺血再灌注血液流变学研究进展(2)
4 血细胞流变性
4.1 RBC 血液容积的40%~50%是由血细胞组成的，其中绝大多数是RBC。RBC平均直径为7.3 μm，经过5~7 μm的毛细血管时RBC变形，所以RBC在血液流动时保持良好的变形能力对于维持血管中血液的正常流态，保证微循环正常灌注以及器官组织氧和营养物质的供应是十分必要的。
IRI时RBC变形性减弱，微血管阻力骤升，导致全血黏度增加，血流量大幅度下降，微循环障碍，组织缺氧。丹参通过清除自由基，保护RBC膜完整性；降低RBC内Ca2+浓度，进而减少Ca2+依赖性膜骨架蛋白磷酸化；改善细胞内Na+、K+、Ca2+离子紊乱；降低细胞内cAMP浓度等作用使RBC保持其双凹圆盘形状及其适当的内黏度、黏弹性，刚性指数降低，变形能力恢复，从而疏通微循环，使受损组织及时得到营养供应，将损伤降到最低限度[14-15]。
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4.2 WBC 血液中WBC数量仅是RBC的1/700，但其体积较大，内黏度比RBC高3个数量级，因此流经毛细血管时，变形较慢，阻力较大。在微循环紊乱，血流变缓时，WBC的病理生理意义就更为突出。不仅使细胞变形的力不足以强迫WBC快速穿过毛细血管，更糟的是，此时WBC很容易造成毛细血管的完全阻塞。聚集于血管壁活化的WBC还可以引起下列变化加重微循环障碍：①释放大量的自由基和蛋白酶，破坏RBC膜表面唾液酸基团，使RBC负电性下降、聚集性增强；②损伤VEC，暴露胶原，激活凝血酶瀑布反应;③WBC自身及激活VEC后释放的一些活性物质，如PAF、白三烯B4(LTB4)，TNF等诱导更多的血细胞聚集于血管壁，血管收缩,血小板聚集,引起血流缓慢，血栓形成，组织缺血缺氧甚至坏死[16]。因此，目前多数学者认为WBC粘附、聚集于VEC和局部缺血组织是引起再灌注后无复流的主要原因。
对脑、肺IRI及临床研究中发现，丹参对WBC趋化、激活、粘附、聚集等血液流变性都有很强的作用，其可能的机制是：①抑制各种细胞产生WBC趋化因子和激活剂，如补体C3a、C5a、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF等，减少WBC激活和趋化[17]；②直接或间接下调细胞间粘附分子，如CD11b、P-选择素、E-选择素、内皮细胞粘附分子(ICAM-1)和血管内皮粘附分子(VCAM-1)的表达，抑制WBC粘附聚集及游出血管壁[18]；③抑制WBC呼吸爆发，减轻组织细胞损伤。所以丹参可以打破由WBC引发的一系列“恶性循环”，从根本上解决无复流现象的发生[19]。
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4.3 血小板 血小板是一种具有粘附、聚集、释放等多项功能的细胞,在机体止血、保护血管内皮完整性过程中起着重要作用。IR时血小板功能亢进，形成微血栓，阻塞血流，是引起组织IRI加重重要因素之一。
丹参对血小板流变性有较强的调节作用,其机理可能是：①增加血小板内cAMP含量，使血小板膜表面的一种或几种蛋白质受体激酶处于临界或高水平，血小板维持非聚集状态[4]；②调节AA代谢，抑制AA诱导血小板生成、释放TXB2[20]；③抑制ADP、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集及释放致密颗粒(ADP，5-羟色胺等)以及含酸性水解酶、组织蛋白酶的溶酶体反应[6]；④抑制血小板表达P-选择素，并阻断由P-选择素介导的血小板与单核细胞、多形核粒细胞、杀伤细胞粘附及其后启动的血液凝固瀑布反应[21]。
综上所述，丹参作用广泛，对IR时微循环障碍及血液流变学异常都有调节作用，表现出对IRI显著的保护作用。因此，丹参对减轻IRI来说是一种十分理想的药物，在临床上具有广阔的应用前景，但目前尚有许多问题如丹参调节血液流变学及微循环异常的具体细胞内信号传导通路及其基因水平机制等还有待于深入研究。这些未知领域的探索，将为广大医务工作者治疗一些IRI相关疾病提供新思路。
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参 考 文 献
[1] 李泓.脑脉宝对大鼠脑缺血再灌注后血液流变性及血小板形态的影响.微循环学杂志,1998,8(2):3-5.
[2] 龙建军,朱瑞华,冯小平,等.缺血再灌注家兔微循环血液流变性的变化及银杏叶提取物的干预作用.微循环学杂志,1998，8(3):10-12.
[3] 阎福岭,张丙谦,连亚军,等.脑缺血再灌注TXA2-PGI2平衡障碍及光量子液疗的影响.中华物理学杂志,1998，20(2):93-95.
[4] 康艳平,王孝铭,张国义,等.丹参对家兔心肌缺血再灌注损伤及前列环素和血栓素A2变化的有益影响.温州医学院学报,1996，17(1):9-11.
[5] 龙村,胡小琴.肝素、鱼精蛋白和丹参在心脏直视手术中对促血栓素B和血小板的作用.中华胸心血管外科杂志,1992,8(4):242-243.
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[6] 于文贵,徐理纳.乙酰丹酚酸-A一种新型血栓素合成酶抑制剂.药学学报,1997;32(6):467-469.
[7] 夏正远,顾家珍,林芬华,等.体外循环下心肌缺血再灌注后血清过氧化脂质及前列腺素的变化.临床麻醉学杂志,1997,13(2):82-83.
[8] 刘平,河田则文,森泽成可,等.丹酚酸性B对大鼠肝粘附性细胞环加氧酶活性及其产物的影响.中国中药杂志,1994,19(2):110-113.
[9] 张云云,陈汝兴,盛民立.丹参对缺氧复氧人脐静脉内皮细胞分泌内皮素的影响.中国病理生理杂志,1998,14(6):626-633.
[10] 姜智,刘焕星,张荣银.丹参对氧自由基损伤的离体肺动脉内皮细胞释放内皮素和前列环素的影响.中国病理生理杂志,1999，15(2):192-194.
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[11] 冯培芳,秦南屏,程志刚,等.复方丹参滴丸对冠心病患者循环内皮细胞基因表达的影响.中国中西医结合杂志,1999，19(4):286-288.
[12] 顾家珍,宋正远,黄海波.复方丹参对体外循环患者血清内皮素和血栓素水平的影响.中华麻醉学杂志,1998，18(12):722-724.
[13] OK,Cheung F,Sung FL,et al.Effect of magnesium tanshinoate Bon the production of nitric oxide inendothelial cells.Mol Cell Biochem,2000，207(1-2):35-39.
[14] 宋英晖,韩学宇.红细胞变形与疾病关系研究的状况.微循环学杂志,1998，8(4):22-23.
[15] 费丽平,李进禧,郑道声,等.丹参酮Ⅱ-A磺酸钠对红细胞内游离钙浓度的影响.微循环学杂志,1997，7(4):17-19.
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[16] 邢海燕,朱文云,马丽,等.血瘀证血细胞流变学研究.中国微循环,2000，4(2):127-129.
[17] 王文俊,吴咸中,姚智,等.大黄素、丹参素对单核细胞分泌炎性细胞因子的调节.中国免疫学杂志,1995，11(6):370-372.
[18] Jiang Kai-Yu,Kung Chang-Geng,et al.Effects of tanshinone-A sulfonate on adhesion moleculeexpression of endothelial cells and platelets in vitro.Acta Phamacologica Sinica,1998，19(1):47-50.
[19] 徐罗玲,吴琦,王佰瑶,等.丹参酮对中性粒细胞氧自由基释放的抑制作用.中国病理生理杂志,1994，10(6):635-638.
[20] 武怀珠,李家增,包承鑫.764-3对血小板聚集和释放反应的体外抑制作用.中华血液学志,1994，15(9):458-460.
[21] 姜开元,阮长耿,顾振纶.WH505体内抗血栓作用及其机制.苏州医学院学报,2000，20(3):203-205., http://www.100md.com(龚晶淼 张 芳 刘太圣)
4.1 RBC 血液容积的40%~50%是由血细胞组成的，其中绝大多数是RBC。RBC平均直径为7.3 μm，经过5~7 μm的毛细血管时RBC变形，所以RBC在血液流动时保持良好的变形能力对于维持血管中血液的正常流态，保证微循环正常灌注以及器官组织氧和营养物质的供应是十分必要的。
IRI时RBC变形性减弱，微血管阻力骤升，导致全血黏度增加，血流量大幅度下降，微循环障碍，组织缺氧。丹参通过清除自由基，保护RBC膜完整性；降低RBC内Ca2+浓度，进而减少Ca2+依赖性膜骨架蛋白磷酸化；改善细胞内Na+、K+、Ca2+离子紊乱；降低细胞内cAMP浓度等作用使RBC保持其双凹圆盘形状及其适当的内黏度、黏弹性，刚性指数降低，变形能力恢复，从而疏通微循环，使受损组织及时得到营养供应，将损伤降到最低限度[14-15]。
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4.2 WBC 血液中WBC数量仅是RBC的1/700，但其体积较大，内黏度比RBC高3个数量级，因此流经毛细血管时，变形较慢，阻力较大。在微循环紊乱，血流变缓时，WBC的病理生理意义就更为突出。不仅使细胞变形的力不足以强迫WBC快速穿过毛细血管，更糟的是，此时WBC很容易造成毛细血管的完全阻塞。聚集于血管壁活化的WBC还可以引起下列变化加重微循环障碍：①释放大量的自由基和蛋白酶，破坏RBC膜表面唾液酸基团，使RBC负电性下降、聚集性增强；②损伤VEC，暴露胶原，激活凝血酶瀑布反应;③WBC自身及激活VEC后释放的一些活性物质，如PAF、白三烯B4(LTB4)，TNF等诱导更多的血细胞聚集于血管壁，血管收缩,血小板聚集,引起血流缓慢，血栓形成，组织缺血缺氧甚至坏死[16]。因此，目前多数学者认为WBC粘附、聚集于VEC和局部缺血组织是引起再灌注后无复流的主要原因。
对脑、肺IRI及临床研究中发现，丹参对WBC趋化、激活、粘附、聚集等血液流变性都有很强的作用，其可能的机制是：①抑制各种细胞产生WBC趋化因子和激活剂，如补体C3a、C5a、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF等，减少WBC激活和趋化[17]；②直接或间接下调细胞间粘附分子，如CD11b、P-选择素、E-选择素、内皮细胞粘附分子(ICAM-1)和血管内皮粘附分子(VCAM-1)的表达，抑制WBC粘附聚集及游出血管壁[18]；③抑制WBC呼吸爆发，减轻组织细胞损伤。所以丹参可以打破由WBC引发的一系列“恶性循环”，从根本上解决无复流现象的发生[19]。
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4.3 血小板 血小板是一种具有粘附、聚集、释放等多项功能的细胞,在机体止血、保护血管内皮完整性过程中起着重要作用。IR时血小板功能亢进，形成微血栓，阻塞血流，是引起组织IRI加重重要因素之一。
丹参对血小板流变性有较强的调节作用,其机理可能是：①增加血小板内cAMP含量，使血小板膜表面的一种或几种蛋白质受体激酶处于临界或高水平，血小板维持非聚集状态[4]；②调节AA代谢，抑制AA诱导血小板生成、释放TXB2[20]；③抑制ADP、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集及释放致密颗粒(ADP，5-羟色胺等)以及含酸性水解酶、组织蛋白酶的溶酶体反应[6]；④抑制血小板表达P-选择素，并阻断由P-选择素介导的血小板与单核细胞、多形核粒细胞、杀伤细胞粘附及其后启动的血液凝固瀑布反应[21]。
综上所述，丹参作用广泛，对IR时微循环障碍及血液流变学异常都有调节作用，表现出对IRI显著的保护作用。因此，丹参对减轻IRI来说是一种十分理想的药物，在临床上具有广阔的应用前景，但目前尚有许多问题如丹参调节血液流变学及微循环异常的具体细胞内信号传导通路及其基因水平机制等还有待于深入研究。这些未知领域的探索，将为广大医务工作者治疗一些IRI相关疾病提供新思路。
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参 考 文 献
[1] 李泓.脑脉宝对大鼠脑缺血再灌注后血液流变性及血小板形态的影响.微循环学杂志,1998,8(2):3-5.
[2] 龙建军,朱瑞华,冯小平,等.缺血再灌注家兔微循环血液流变性的变化及银杏叶提取物的干预作用.微循环学杂志,1998，8(3):10-12.
[3] 阎福岭,张丙谦,连亚军,等.脑缺血再灌注TXA2-PGI2平衡障碍及光量子液疗的影响.中华物理学杂志,1998，20(2):93-95.
[4] 康艳平,王孝铭,张国义,等.丹参对家兔心肌缺血再灌注损伤及前列环素和血栓素A2变化的有益影响.温州医学院学报,1996，17(1):9-11.
[5] 龙村,胡小琴.肝素、鱼精蛋白和丹参在心脏直视手术中对促血栓素B和血小板的作用.中华胸心血管外科杂志,1992,8(4):242-243.
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[6] 于文贵,徐理纳.乙酰丹酚酸-A一种新型血栓素合成酶抑制剂.药学学报,1997;32(6):467-469.
[7] 夏正远,顾家珍,林芬华,等.体外循环下心肌缺血再灌注后血清过氧化脂质及前列腺素的变化.临床麻醉学杂志,1997,13(2):82-83.
[8] 刘平,河田则文,森泽成可,等.丹酚酸性B对大鼠肝粘附性细胞环加氧酶活性及其产物的影响.中国中药杂志,1994,19(2):110-113.
[9] 张云云,陈汝兴,盛民立.丹参对缺氧复氧人脐静脉内皮细胞分泌内皮素的影响.中国病理生理杂志,1998,14(6):626-633.
[10] 姜智,刘焕星,张荣银.丹参对氧自由基损伤的离体肺动脉内皮细胞释放内皮素和前列环素的影响.中国病理生理杂志,1999，15(2):192-194.
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[11] 冯培芳,秦南屏,程志刚,等.复方丹参滴丸对冠心病患者循环内皮细胞基因表达的影响.中国中西医结合杂志,1999，19(4):286-288.
[12] 顾家珍,宋正远,黄海波.复方丹参对体外循环患者血清内皮素和血栓素水平的影响.中华麻醉学杂志,1998，18(12):722-724.
[13] OK,Cheung F,Sung FL,et al.Effect of magnesium tanshinoate Bon the production of nitric oxide inendothelial cells.Mol Cell Biochem,2000，207(1-2):35-39.
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[15] 费丽平,李进禧,郑道声,等.丹参酮Ⅱ-A磺酸钠对红细胞内游离钙浓度的影响.微循环学杂志,1997，7(4):17-19.
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[16] 邢海燕,朱文云,马丽,等.血瘀证血细胞流变学研究.中国微循环,2000，4(2):127-129.
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[18] Jiang Kai-Yu,Kung Chang-Geng,et al.Effects of tanshinone-A sulfonate on adhesion moleculeexpression of endothelial cells and platelets in vitro.Acta Phamacologica Sinica,1998，19(1):47-50.
[19] 徐罗玲,吴琦,王佰瑶,等.丹参酮对中性粒细胞氧自由基释放的抑制作用.中国病理生理杂志,1994，10(6):635-638.
[20] 武怀珠,李家增,包承鑫.764-3对血小板聚集和释放反应的体外抑制作用.中华血液学志,1994，15(9):458-460.
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