药物洗脱支架植入术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林的安全性分析
【摘要】 目的 了解药物洗脱支架(DES)植入术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林的安全性。方法 2005年1月至2008年1月，在中国空空导弹研究院在职及离退休职工中筛选出DES植入术后共32例。对32例进行12个月的随访。随访内容包括：氯吡格雷和阿司匹林的应用情况及有无不良反应。结果 随访32例中，30例坚持服用氯吡格雷和阿司匹林至少12个月，不良反应：轻微出血2例，大出血0例，消化道反应3例，皮疹0例。结论 中国空空导弹研究院职工，DES植入术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林，依从性好，不良反应少，但仍需监测。
【关键词】 药物洗脱支架植入术后；联合应用；氯吡格雷；阿司匹林；安全性
随着冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率不断增加，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠心病治疗的重要手段。支架血栓形成是药物洗脱支架(DES)植入术后的重要问题。规范与足量的抗血小板治疗有利于降低术后支架血栓的发生率。氯吡格雷成为与阿司匹林联用抗血小板治疗的首选药物[1]。本文旨在观察中国空空导弹研究院职工DES植入术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林的安全性。
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1 对象与方法
1.1 对象 中国空空导弹研究院职工，2005年1月至2008年1月行PCI并置入DES者32例，其中男27例，女5例，年龄53~74岁。
1.2 方法 所有32例，术后给予氯吡格雷(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司)75 mg/d及阿司匹林(江苏平光制药有限责任公司)100 mg/d，共12个月，全部患者联用他汀类药物。
1.3 随访内容 对32例进行12个月的每月随访。随访包括电话随访和门诊随访。随访内容：氯吡格雷和阿司匹林的应用剂量，有无消化道反应、皮疹、严重出血和轻微出血等不良反应，及停药的原因。严重出血包括：致命性出血、血红蛋白下降至50 g/L，引起严重低血压，要求静注升压药物或者外科手术、颅内出血，输血4U以上。轻微出血指除严重出血以外的其他出血情况。
2 结果
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32例患者中，30例完成随访。1例于DES植入术后6个月发生猝死，1例移居国外失去联系。30例均联合应用氯吡格雷和阿司匹林12个月。其中，消化道反应2例，应用奥美拉唑对症处理后明显减轻或缓解。皮疹0例；轻微出血2例，均发生在PCI术后1周内，及时停用阿司匹林后缓解，之后继续联合应用抗血小板药未见出血。
3 讨论
经皮冠状动脉球囊扩张，冠脉内裸金属支架(BMS)植入、药物洗脱支架(DES)植入，是冠脉介入治疗的三座里程碑。再狭窄的发生从BMS时代的20%~30%，降低到DES时代的10%以下[2]。多个研究显示，DES并没有增加晚期支架血栓形成(LST)的危险，与BMS相比差异无统计学意义[3]。但支架血栓的发生率虽然只有1%左右，但结果却是灾难性的[4]。不规范地过早停用抗血小板药物可导致LST[5-6]。
大量的临床研究已经证实LST多发生于停用双重抗血小板药物治疗后，主要是停用氯吡格雷后，一般发生在支架植入后6个月[3]。因此，AHA-ACC-SCAI-ACS-ADA5大机构联合制定了关于DES置入术后应用双重抗血小板治疗的建议[7]。置入DES后至少使用双重抗血小板药物治疗12个月。
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氯吡格雷是噻吩并吡啶类抗血小板药物，可选择性地与血小板膜表面二磷酸腺苷(ADP)受体结合，抑制血小板聚集[8]。与阿司匹林合用，作用于血小板聚集的不同环节，协同发挥抗血小板作用。CAPRIE[8]研究显示：氯吡格雷和阿司匹林总体耐受性相似，胃肠道不良反应发生率氯吡格雷组(27.1%)，显著低于阿司匹林组(29.8%)。CLASSICS[9]研究中比较了常用剂量氯吡格雷+阿司匹林与噻氯匹定+阿司匹林在安全性及耐受性方面的差异，表明氯吡格雷组不良反应显著低于噻氯匹定组。
本文中，30例患者12个月联用氯吡格雷与阿司匹林，不良反应4例，其中胃肠道反应2例，轻微出血2例。并经及时处理后缓解，说明氯吡格雷+阿司匹林安全性好，可长期联合应用。
本文中，氯吡格雷+阿司匹林长期联合应用，患者依从性好，远高于贺立群、马长生等69.8%的报道[10]。考虑原因如下：①近2年来，对DES发生LST认识提高，加强了抗血小板药物的应用；②中国空空导弹研究院职工多为高科技人才，对健康重视，医嘱遵从率高；③每月定期随访，对患者用药及时指导并给予监督；④在中国空空导弹研究院，职工应用氯吡格雷可报销50%，不会因药物费用问题而停药。
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综上所述，氯吡格雷联用阿司匹林是DES植入术后极其重要的抗血小板治疗，联合应用12个月，不良反应少，安全性好，但仍需注意监测。
参 考 文 献
[1] Sidney C,Smith Jr,Ted E,et a.l ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline update for percutaneous coronary intervention:a Report of theAmerican College ofCardiology/AmericanHeartAssociation Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee toUpdate the2001Guidelines forPercutaneousCoronary Intervention).J Am CollCardio,2006,47:1-121.
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[2] 于汇民，董太明.停用氯吡格雷后的晚期不良事件会降低药物洗脱支架患者的获益程度.循证医学，2007，6(7)：335-338.
[3] 乔岩，马长生.药物洗脱支架与晚期支架血栓形成.临床心血管病杂志，2008，1(24)：3-6.
[4] Cutlip DE,Baim DS,Ho KK,et a.l Stent thrombosis in the modernera:a pooled analysis ofmulticenter coronary stent clinical trials.Circulation,2001,103 (15):1967-1971.
[5] Mcfadden EP,StabileE,RegarE,et al.Late thrombosis in drug-e-luting coronary stents after discontinuation of antip latelet therapy.Lancet,2004,364 (9444):1519-1521.
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[6] JeremiasA,Sylvia B,Bridges J,eta.l Stent thrombosis after success-ful sirolimus-eluting stent implantation.Circulation,2004,109(16):1930-1932.
[7] GRINES C L,BONOW R O,CASEY D E Jr,et al.Prevention of premature discontinuation of dual anti-platelet therapy in patients with coronary arterystents.Circulation,2007,115:813-818.
[8] CAPRIE Steering Committee.A randomized,blinded,trial ofclopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE).Lancet,1996,348(9038)∶1329-1339.
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[9] Bertrand ME,Rupprecht HJ,Urban P,et al.Double-blind studyof the safety of clopidogrel with and without a loading dose incombination with aspirin compared with ticlopidine in combina-tion with aspirin after coronary stenting:the clopidogrel aspirinstent international co-operative study (CLASSICS).Circu-lation,2000,102(6)∶624-629.
[10] 贺立群，马长生，聂绍平,等.冠状动脉介入治疗术后抗血小板药物治疗的现况分析.中国实用内科杂志，2006，16(26)：1266-1268., http://www.100md.com(王 洛)
【关键词】 药物洗脱支架植入术后；联合应用；氯吡格雷；阿司匹林；安全性
随着冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率不断增加，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠心病治疗的重要手段。支架血栓形成是药物洗脱支架(DES)植入术后的重要问题。规范与足量的抗血小板治疗有利于降低术后支架血栓的发生率。氯吡格雷成为与阿司匹林联用抗血小板治疗的首选药物[1]。本文旨在观察中国空空导弹研究院职工DES植入术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林的安全性。
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1 对象与方法
1.1 对象 中国空空导弹研究院职工，2005年1月至2008年1月行PCI并置入DES者32例，其中男27例，女5例，年龄53~74岁。
1.2 方法 所有32例，术后给予氯吡格雷(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司)75 mg/d及阿司匹林(江苏平光制药有限责任公司)100 mg/d，共12个月，全部患者联用他汀类药物。
1.3 随访内容 对32例进行12个月的每月随访。随访包括电话随访和门诊随访。随访内容：氯吡格雷和阿司匹林的应用剂量，有无消化道反应、皮疹、严重出血和轻微出血等不良反应，及停药的原因。严重出血包括：致命性出血、血红蛋白下降至50 g/L，引起严重低血压，要求静注升压药物或者外科手术、颅内出血，输血4U以上。轻微出血指除严重出血以外的其他出血情况。
2 结果
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32例患者中，30例完成随访。1例于DES植入术后6个月发生猝死，1例移居国外失去联系。30例均联合应用氯吡格雷和阿司匹林12个月。其中，消化道反应2例，应用奥美拉唑对症处理后明显减轻或缓解。皮疹0例；轻微出血2例，均发生在PCI术后1周内，及时停用阿司匹林后缓解，之后继续联合应用抗血小板药未见出血。
3 讨论
经皮冠状动脉球囊扩张，冠脉内裸金属支架(BMS)植入、药物洗脱支架(DES)植入，是冠脉介入治疗的三座里程碑。再狭窄的发生从BMS时代的20%~30%，降低到DES时代的10%以下[2]。多个研究显示，DES并没有增加晚期支架血栓形成(LST)的危险，与BMS相比差异无统计学意义[3]。但支架血栓的发生率虽然只有1%左右，但结果却是灾难性的[4]。不规范地过早停用抗血小板药物可导致LST[5-6]。
大量的临床研究已经证实LST多发生于停用双重抗血小板药物治疗后，主要是停用氯吡格雷后，一般发生在支架植入后6个月[3]。因此，AHA-ACC-SCAI-ACS-ADA5大机构联合制定了关于DES置入术后应用双重抗血小板治疗的建议[7]。置入DES后至少使用双重抗血小板药物治疗12个月。
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氯吡格雷是噻吩并吡啶类抗血小板药物，可选择性地与血小板膜表面二磷酸腺苷(ADP)受体结合，抑制血小板聚集[8]。与阿司匹林合用，作用于血小板聚集的不同环节，协同发挥抗血小板作用。CAPRIE[8]研究显示：氯吡格雷和阿司匹林总体耐受性相似，胃肠道不良反应发生率氯吡格雷组(27.1%)，显著低于阿司匹林组(29.8%)。CLASSICS[9]研究中比较了常用剂量氯吡格雷+阿司匹林与噻氯匹定+阿司匹林在安全性及耐受性方面的差异，表明氯吡格雷组不良反应显著低于噻氯匹定组。
本文中，30例患者12个月联用氯吡格雷与阿司匹林，不良反应4例，其中胃肠道反应2例，轻微出血2例。并经及时处理后缓解，说明氯吡格雷+阿司匹林安全性好，可长期联合应用。
本文中，氯吡格雷+阿司匹林长期联合应用，患者依从性好，远高于贺立群、马长生等69.8%的报道[10]。考虑原因如下：①近2年来，对DES发生LST认识提高，加强了抗血小板药物的应用；②中国空空导弹研究院职工多为高科技人才，对健康重视，医嘱遵从率高；③每月定期随访，对患者用药及时指导并给予监督；④在中国空空导弹研究院，职工应用氯吡格雷可报销50%，不会因药物费用问题而停药。
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综上所述，氯吡格雷联用阿司匹林是DES植入术后极其重要的抗血小板治疗，联合应用12个月，不良反应少，安全性好，但仍需注意监测。
参 考 文 献
[1] Sidney C,Smith Jr,Ted E,et a.l ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline update for percutaneous coronary intervention:a Report of theAmerican College ofCardiology/AmericanHeartAssociation Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee toUpdate the2001Guidelines forPercutaneousCoronary Intervention).J Am CollCardio,2006,47:1-121.
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[2] 于汇民，董太明.停用氯吡格雷后的晚期不良事件会降低药物洗脱支架患者的获益程度.循证医学，2007，6(7)：335-338.
[3] 乔岩，马长生.药物洗脱支架与晚期支架血栓形成.临床心血管病杂志，2008，1(24)：3-6.
[4] Cutlip DE,Baim DS,Ho KK,et a.l Stent thrombosis in the modernera:a pooled analysis ofmulticenter coronary stent clinical trials.Circulation,2001,103 (15):1967-1971.
[5] Mcfadden EP,StabileE,RegarE,et al.Late thrombosis in drug-e-luting coronary stents after discontinuation of antip latelet therapy.Lancet,2004,364 (9444):1519-1521.
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[6] JeremiasA,Sylvia B,Bridges J,eta.l Stent thrombosis after success-ful sirolimus-eluting stent implantation.Circulation,2004,109(16):1930-1932.
[7] GRINES C L,BONOW R O,CASEY D E Jr,et al.Prevention of premature discontinuation of dual anti-platelet therapy in patients with coronary arterystents.Circulation,2007,115:813-818.
[8] CAPRIE Steering Committee.A randomized,blinded,trial ofclopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE).Lancet,1996,348(9038)∶1329-1339.
, http://www.100md.com
[9] Bertrand ME,Rupprecht HJ,Urban P,et al.Double-blind studyof the safety of clopidogrel with and without a loading dose incombination with aspirin compared with ticlopidine in combina-tion with aspirin after coronary stenting:the clopidogrel aspirinstent international co-operative study (CLASSICS).Circu-lation,2000,102(6)∶624-629.
[10] 贺立群，马长生，聂绍平,等.冠状动脉介入治疗术后抗血小板药物治疗的现况分析.中国实用内科杂志，2006，16(26)：1266-1268., http://www.100md.com(王 洛)