异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌感染研究进展(1)
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【关键词】 金黄色葡萄球菌;异质性;耐万古霉素
近年来,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus ,MRSA)所致的医院获得性肺炎在全球范围内呈上升趋势,引起了全世界的关注。万古霉素作为治疗MRSA最常用的抗生素已经应用于临床近50年,并已成为治疗MRSA肺炎的最后一道防线。随着近年来医院获得性MRSA肺炎的增多和万古霉素的大量使用,异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneous vancomycin-resistant staphylococcus aureus, heteroVISA)[1]和万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate staphylococcus aureus,VISA)[2]的出现更为人们敲响了警钟。尽管目前我国未发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistant staphylococcus aureus ,VRSA)[3]肺炎病例,但全国范围内heteroVISA/VISA肺炎正逐年增多,患者在足量的糖肽类抗生素治疗下死亡率仍较高,给临床治疗带来了困难和挑战。本文主要从耐药机制、治疗对策等方面对hVISA/VISA感染进行综述。
1 定义
万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种: 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌(VISA)、万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(hetero-VRSA,hVRSA)。各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同,美国CLSI2006 年的新标准规定MIC≥16 μg/ml为耐药,4～8 μg/ml 为中介,≤2 μg/ml为敏感。而根据英国BSAC 及瑞典SRAG 标准,MIC≥8 μg/ml即为耐药。hVRSA 是指亲代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介甚至完全耐药的亚克隆,出现频率为10-6或以上,可用万古霉素选择平板筛选出来,并且在无抗生素的培养基上连续培养9 d以上耐药性保持稳定[2] 。但是由于hVRSA 是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆,存在体外诱导的因素,并且大部分hVRSA 是通过回顾性研究发现的,其临床意义目前仍不明确。因此,美国CDC规定hVRSA 目前仅用于实验室研究,结果不作为临床报告。
2 耐药机制
2.1 细胞壁的改变
2.1.1 细胞壁的增厚 细胞壁的增厚是VISA和hVRSA的一个共同特点,在临床上第一次描述VISA之前就已经有许多认识`。Hanaki等[4]研究发现VISA 和hVRSA的细胞壁较VRSA 显著增厚,且细胞壁厚度和万古霉素耐药程度相关。增厚的细胞壁主要通过“亲密诱捕”和“阻塞”现象引起万古霉素耐药,前者是指细胞壁上增多的肽聚糖单体D-丙氨酰-D-丙氨酸残基与万古霉素结合,大部分药物结合在细胞壁上,不能到达细胞质膜发挥作用;后者是指万古霉素与D-丙氨酰-D-丙氨酸残基结合,阻塞其网状结构,阻止万古霉素向细胞质膜渗透。通过电镜观察,一些菌株在未暴露于万古霉素之前并没有明显的细胞壁增厚,而在暴露万古霉素之后则有明显的细胞壁增厚[4]。
2.1.2 肽聚糖交联减少 细胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加,肽聚糖交联降低,是金葡菌对万古霉素耐药机制之一。VISA 体内6-磷酸葡糖胺合成酶活性增加,消耗大量的谷氨酰胺,未酰胺化的肽聚糖单体合成增加,后者与万古霉素结合能力增强,加强了“亲和诱捕”和“阻塞”作用。但是仅仅肽聚糖交联减少并不引起万古霉素耐药,需要和细胞壁增厚共同发挥作用[5]。
2.1.3 青霉素结合蛋白合成改变 金葡菌有5种PBPs,其中PBP2、PBP4与万古霉素耐药相关。Moreira 等[6]发现体外诱导的VRSA 的PBP2 产量增加,并且与万古霉素MIC 增加正相关,推测可能PBP2 与万古霉素竞争结合肽聚糖前体上的靶位,阻碍万古霉素与靶位结合。PBP4 具有羧肽酶活性,可于肽聚糖上切除丙氨酸残基,避免过多的丙氨酰-丙氨酸五肽形成,保证万古霉素有效地作用于金黄色葡萄球菌。Finan 等[7]发现VISA 的PBP4含量降低,将PBP4 过度表达的高拷贝质粒导入VISA,可使万古霉素MIC降低。
2.2 自溶性改变 自溶性下降是hVISA和VISA的一个共同特点,也是持续感染患者获得的连续菌株早期表型改变。最初日本报道的VISA菌株Mu50的自溶性是升高的[8],但是最新的数据证实,Mu50株整个细胞的自溶性也是下降的。有研究发现[9]VISA细胞壁胞壁酸可能对抑制自溶酶降解肽聚糖起一定的作用,同时还有研究表明[10]VISA自溶素之一的肽聚糖水解酶的活性改变与其自溶性下降有关。
2.3 代谢改变Metabolic Changes
一项分析高水平耐药VISA菌株代谢的研究[11]发现其醋酸盐分解代谢障碍,进一步研究表明,在其他VISA菌株中,71%醋酸盐分解代谢也下降,而VSSA株只有8%醋酸盐分解代谢降低。作者因而得出结论:醋酸盐分解减低可导致VISA生长特征、对抗菌素的耐药性的改变和细胞间粘附的多聚糖合成增加[11]。
2.4 染色体突变 染色体突变是金黄色葡萄球菌对万古霉素产生耐药的重要机制之一,是细菌在抗生素选择压力的不断作用下发生突变所致,该突变是一个渐进的过程。大量基因分析证实,在万古霉素暴露下,agr基因点突变引起的功能丧失有助于hVISA/VISA的选择[12],Wootton等比较了10株临床分离的VISA,11株VSSA的15个开发读码框,发现glpT和uhpT分别在G1064A和C718T处发生碱基取代,导致了终止密码子的产生,SA2468和mrphomologue分别在A814和A5917处发生碱基缺失,但这4个基因突变并不都存在于VISA中,表明耐药并不完全由基因突变引起[13]。
3 治疗
3.1 治疗hVISA/VISA感染的有效的抗菌药物(已上市及在研发药物) 体外试验中有许多抗菌素对hVISA/VISA有效 ......
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