线粒体脑肌病1例报道及文献复习(1)
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患者，男，16岁，因“耳痛、听力下降、视物不清2个月，加重伴发热、抽搐6 d”入院。患者于2月前无明原因出现右耳疼痛，并听力下降，视物模糊，在当地医院就诊以“鼓膜炎”给予抗感染治疗，症状略好转，听力有所恢复。6 d前患者上述症状加重，来我院行眼科检查双眼无光感,脑CT示双枕叶低密度影，边界欠清，双基底节区脑内多发钙化影。当天患者出现发热，最高体温达39℃，间断发作数次抽搐，发作时四肢强直，双眼上视，牙关紧闭，意识丧失，持续时间约2~3 min，经抗癫痫治疗后好转。急诊以“视听障碍、抽搐原因待查”收住院。其父母健康，非近亲婚配，无遗传家族史。体格检查：体温38.5℃，脉搏116次/min，呼吸21次/min，血压120/75 mm Hg。少年男性，身材矮小，营养中等，神志清，心肺腹部查体未见异常。神经系统检查：双眼无光感，双眼球位置居中，向各方向活动受限，瞳孔等大等圆，光反射存在，双耳听力下降。四肢肌肉轻度萎缩,肌力4级，不能耐受疲劳，腱反射消失，双侧Babinski征(+),Chaddock征(+)，弓形足。辅助检查：血常规：WBC15.43×109/L,中性粒细胞92.5%,RBC4.16×1012/LPLT471.1×109/L，ESR30 mm/L,肌酶谱AST 45 u/LCKMB 53 u/LLDH 482 u/L HBDH 456 u/L, 腰穿脑脊液压力110 mmH2O,清亮无色，蛋白定性(±)，白细胞计数0.004×109/L，微量总蛋白559 mg/L，微量白蛋白247 mg/L，微量球蛋白 311.8 mg/L,糖、氯化物及脑脊液细胞学检查正常。 肌电图：胫、腓、尺、正中神经传导速度正常。心电图：窦性心律，T波异常，左室高电压。头颅MRI：双枕顶叶及左颞叶T1低信号，T2高信号，边界欠清。肌肉活检NADH染色在细胞边缘可见RRF纤维，COX染色可见一些肌纤维着色浅淡。诊断为线粒体脑肌病MELAS综合征。
2 讨论
线粒体脑肌病(miwchondfial encephalomyopathy，ME)是1种少见的遗传病,是由于线粒体结构或功能异常导致呼吸链乃至整个能量代谢过程紊乱的临床异源性多系统疾病,以脑和肌肉受累最严重。本病多见于儿童,而成人线粒体脑肌病在临床上复杂多变,误诊率极高[1]。如病变以侵犯骨骼肌为主，称线粒体肌病，如同时累及中枢神经系统，则称线粒体脑肌病。ME可以从不同的角度进行分型。郭玉璞[2]和Cohen等[3]从临床病理特点出发,将ME分为:乳酸血症合并卒中样发作(MELAS),Kearne Sayre综合征(KSS),肌阵挛癫痫发(MERRF),慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO),亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病)等多个亚型。但部分亚型之间有重叠甚至转型,有时很难区别开。
临床表现：ME是一组多系统疾病，神经系统损害表现为：眼外肌瘫痪、卒中、抽搐、视神经病、共济失调，痴呆等。骨骼肌损害以运动不耐受为主要特征。其他还有：心肌病、心脏传导阻滞、糖尿病、身材矮小、耳聋、乳酸酸中毒以及精神性疾病等。 抽搐多为首发症状，是早期诊断本病的重要指征，也是与脑梗死鉴别的主要依据，脑缺血发作时出现抽搐较为少见。糖尿病和精神异常是本组病例的另一特征，这在儿童中尚无报道。有的反复被误诊为“糖尿病”和“精神分裂症”住院治疗。本病例突出的临床表现是抽搐、运动不耐受，视听障碍、眼外肌麻痹，智能减退及身材矮小、弓形足，与上述临床特点相符合。
MELAS综合征是一种以卒中样发作和乳酸酸中毒为特征的线粒体脑肌病，本病系母系遗传，但散发患者多见，约75%的患者无家族史。该综合征由Pavlakis于1984年首先报道的由线粒体DNA(mtDNA)上的点突变所致。据文献报道亮氨酸转运核糖核酸的突变是大约90%MELAS的致病突变[4],其他10%患者的致病突变则散布在整个16.5kb的mtDNA中，而核基因的突变也可以导致MELAS[5]。目前已报道的有mtDNA 的第3243、327l、3260、3252、1642等位点上的点突变，国内外研究均发现以3243位的点突变最多见。大多数早期发育正常，临床表现可以多种多样，多10~40岁发病，首发症状多为间断性头痛，呕吐和抽搐、癫痫发作，或肌无力，运动不耐受，伴以轻度肌萎缩或卒中样发作、失语、偏盲、偏轻瘫等；上述临床症状出现后反复发作，逐渐智能下降乃至痴呆；部分患者伴随其他发育异常，如身材矮小，发际低，性早熟、弓形足等。
辅助检查：辅助检查在本病的诊断中起着非常重要的作用。肌肉活检：见破碎红纤维(RRF)。肌电图：呈现低波幅短时限电位，多相及短棘波多相电位明显增多，提示肌源性损害。做血乳酸、丙酮酸最小运动量试验显示运动后乳酸和丙酮酸的比值扩大；肌肉活检和电镜下观察可发现大量的异常线粒体堆积；线粒体生化测定证明其生化缺陷；基因(主要是mtDNA)检测发现各类突变；①血清肌酶测定:约30%的病例出现CK和(或)LDH升高；②肌电图检查:约60%~70%呈肌原性损害；少数呈神经原性损害，极少数也可正常;③血、脑脊液乳酸和丙酮酸多数增高，但正常不能排除本病；如果高度怀疑该病时要进行乳酸负荷试验，即血乳酸、丙酮酸最小运动量试验:约80%以上出现阳性，即运动后5~10 min血乳酸、丙酮酸水平仍不能恢复正常;④肌肉活检:进行冰冻切片，组织化学染色，可见肌细胞内线粒体堆积，类似破碎红纤维(raggedredfiber，RRF)和(或)糖原、脂肪堆积。同时作超薄切片行电子显微镜观察，可见大量异常线粒体堆积和(或)糖原、脂滴堆积。有时线粒体内可见结晶样包涵体。有条件者可作线粒体DNA分析，以明确是否有线粒体DNA突变。
影像学检查：本病CT、MRI主要特征为：苍白球异常钙化；幕上多发病灶，呈对称性，不按血管分布区分布，CT呈低密度，MRI表现为长、等T1，长T2信号影；脑萎缩；无明显大血管狭窄或闭塞。由此可见，病变范围广泛，累及皮层、核团等神经细胞代谢活跃区是线粒体病的特点，深部的白质也可受累，其他还可见脑室扩大等，白质损害可能与小血管缺血和脱髓鞘有关。疾病不同的发展时期影像学表现不同：急性期主要是乳酸血症导致血管舒张，病变区呈高灌注和血管源性水肿，可见病灶肿胀。慢性期主要是能量供应不足导致细胞毒性水肿，出现皮层萎缩和多发性软化灶，病变周围出现胶质细胞增生和小血管增多，而大血管一般不受累及。影像学上可见到脑室扩大和脑萎缩等。疾病反复发作，新旧病灶同时存在。脑萎缩在本组尤为明显，且与其年龄不相符，应该引起临床和影像科医生的重视。值得注意的是，CT检查阴性尚不能排除本病的可能，MRI敏感性远高于CT。
本病CT及MRI主要表现为灰白质广泛的病变并可见皮质层状坏死 ......
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