三维适形放疗辅助DDP化疗治疗宫颈癌复发患者临床观察
【摘要】 目的 评估三维适形放疗辅助DDP同期化疗治疗宫颈癌复发患者的临床疗效与毒副作用。方法 卵巢癌治疗后复发患者36例，以直线加速器6 mv-x行三维适形放疗，单次剂量2~2.5 gy，1次/d，每周5次，总剂量为55~60 Gy，平均剂量为57.5 Gy。同步辅助DDP化疗，给予DDP30~40 mg/m2。结果 阴道出血缓解率为100%，腰腿疼痛缓解率为100%，患侧下肢水肿缓解率为78%，肿瘤治疗有效率(CR+PR)为66.7%，1年和3年生存率为36%和12%，中位生存时间为19个月。近期并发症：消化道反应的发生率为15.3%，骨髓抑制的(Ⅰ-Ⅱ度)发生率为83.3%,放射性肠炎的发生率为7.8%，放射性膀胱炎的发生率为2.9%。远期并发症：放射性肠炎的发生率为5.6%。放射性膀胱炎的发生率为4.6%。结论 三维适形放射治疗辅助DDP同期化疗治疗卵巢癌复发患者疗效较好，毒副作用可耐受，不失为有效的治疗。
【关键词】 宫颈癌;三维适形放疗;化学治疗;放射增敏;顺铂
, 百拇医药
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤。世界范围内每年约有50多万的新增病例[1]，20余万人因宫颈癌死亡[2]。患者就诊时多是中晚期，治疗以根治性放疗为主。以顺铂为基础的同步放化疗在治疗局部晚期宫颈癌中取得突破性进展。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2005年10月至2009年10月收治的卵巢癌手术与化疗治疗后复发患者36例，初治前病理鳞状细胞癌28例，腺癌8例，年龄为36~69岁，中位年龄为52岁。复发时间为初治后6~18个月，中位时间为12个月。腹膜后淋巴结复发14例，阴道残端复发12例，盆壁复发10例。根治术后复发16例，放疗后复发12例，根治术并补充放疗后复发8例。全组病例肝肾功能、血象均正常，所有患者均同意接受所指定的治疗计划，并签订放、化疗知情同意书。
1.2 方法 全部病例均行肿瘤三维适形放疗辅助同期全身化疗。
, 百拇医药
1.2.1 三维适形放疗
应用真空体膜将患者固定于立体定向体部框架内，增强CT连续扫描定位，以8 mm层后扫描。图像数据输入TPS计划系统，勾画出大体肿瘤体积(GTV)3.84~258.62 cm3，平均为73.15 cm3，外扩0.5~1.0 cm为计划靶区(PTV)。选择4~6个非共面照射野，以90%等计量曲线包绕PTV，通过剂量-体积直方图评估并选择最佳治疗方案。剂量分布达靶区内相对均匀，靶区周围膀胱、肠管的剂量小于放射耐受量。单次剂量2~2.5 Gy，1次/d，每周5次，总剂量为55~60 Gy，平均剂量为57.5 Gy
1.2.2 化疗方案 所有患者盆腔外照射期间给予DDP30~40 mg/m2，每周1次，共五次。应用顺铂期间常规水化、利尿；常规止吐。
1.3 评价标准
近期疗效参照国际抗癌联盟(UICC)疗效判断标准分为完全缓解(CR)：CT证实原发及所有转移灶均完全消失，并至少持续4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大径及最小径的乘积缩小>50%，并持续4周以上；好转(MR)：肿瘤病灶的两径乘积缩小>25%,但<50%,且无新病灶出现：稳定(SD)：肿瘤病灶两径乘积缩小<25%,或增大<25%,无新病灶出现；病变进展(PD)：肿瘤病灶两径乘积增大>25%,，或出现新病灶。总有效率(RR)=CR+PR。化疗后按宫颈癌标准随访观察规定行定期随访，随访主要内容包括临床症状、血常规、肝功能、肾功能、心电图、B超、CT或MRI。随访率为93%。
, 百拇医药
1.4 毒副反应观察
按RTOG和E-ORTC放射反应标准评价，治疗后90 d内出现的反应为近期反应，90 d以后出现的反应为 远期反应。
1.5 统计学方法
所有参数计算均采用spss 15.0统计软件进行处理，周围生存时间的计算采用Kaplan-meier法，对照组生存时间的差别用Log-rank法检验。
2 结果
2.1 随访情况
随访时间为7~38个月，患者死亡后终止，末次随访时间为2009年9月，随访率为100%，36例患者均完成全程放化疗，末次化疗结束后4周以上进行疗效评价，所有患者均可评价客观指标。
, 百拇医药
2.2 治疗后症状改善情况
治疗前阴道出血9例，放疗辅助化疗后均无阴道出血；治疗前患者下肢疼痛19例，治疗后8例达完全缓解，11例症状减轻，治疗前腰痛患者18例，治疗后完全缓解12例，6例患者症状减轻，腰腿疼痛缓解率100%；治疗前下肢水肿患者14例，6例完全缓解，5例明显减轻，缓解率78%。
2.3 近期疗效
CR 11.1%(4/36)，PR 55.6%(20/36),总有效率(CR+PR)为66.7%(24/36)，SD 30.6%(11/36)，PD 2.7(1/36)。
2.4 复发与转移
36例患者中8例出现远处转移，治疗缓解的病例中有3例出现局部复发。
2.5 远期疗效
, 百拇医药
1年和3年生存率为36%和12%，中位生存时间为19个月。
2.6 毒副反应
骨髓抑制、白细胞下降为主要毒副反应，总发生率为83.3%,恶心、呕吐发生率为78%，急性放射反应未发生。经G-CSF升白、支持、对症治疗后缓解，不影响治疗计划的完成，无治疗相关性死亡的发生。近期毒性反应出现放射性肠炎2例，放射性膀胱炎1例，骨髓抑制30例(Ⅰ-Ⅱ度)，远期反应出现放射性肠炎1例。
3 讨论
子宫颈癌是指发生在子宫阴道部及子宫颈管的恶性肿瘤，是妇女最常见的恶性肿瘤之一。子宫颈癌复发大多数来自晚期宫颈癌治疗后，早期子宫颈癌根治术后，淋巴结阳性患者的复发率达44.7%，淋巴结阴性者复发率为19.0%。淋巴结转移是公认的影响宫颈癌预后的一个独立危险因素，并且阳性淋巴结数目作为重要的预后因素越来越受到重视。有学者认为一旦宫颈癌患者出现腹主动脉旁淋巴结转移，其临床分期的预后价值就将减弱[3]。中晚期患者放疗失败后，近60%出现盆腔内复发。
, 百拇医药
本研究采取三维适形放疗同步DDP辅助化疗，发挥化疗细胞毒作用和放射增敏作用对局部与全身治疗的有效性和同期放疗对局部病灶的直接杀灭作用，获得较好的近期疗效，毒副作用可以耐受。顺铂是一种细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。临床用于卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。顺铂具有乏氧细胞再氧合，阻止放射损伤的修复等作用，使放射敏感性增加[4]。增敏,就是使细胞周期“同步化”过程,亦即将肿瘤的细胞群改造成为步伐更整齐的细胞群,以便用放射线杀伤,其方法可综合为物理增敏(如加温、超短微波等) 和化学增敏(如metronidazon)。早在20 世纪70 年代,国外临床把羟基脲作为放疗增敏剂,协同放疗广泛应用于头、颈部癌,宫颈癌等治疗,收到良好效果。进入90 年代后,国外许多学者又力图将羟基脲与其他放疗增敏剂如5-FU、DDP 构成一种最佳组合协同放疗,用于治疗晚期实体瘤,取得令人瞩目的进展[4]。其理论基础归结起来就是:① 药物和射线作用于肿瘤细胞的不同亚群,化疗后使肿瘤周期同步化；②使更多的Go 期细胞进入细胞周期,有利于照射；③化疗后降低了肿瘤细胞的再增殖；④改善肿瘤细胞的氧合状况及微循环；⑤阻止肿瘤放射损伤的修复；⑥缩小或消灭局部病灶,避免肿瘤的局部复发和新病灶的出现,减少术中扩散机会,既不增加并发症的发生又不增加手术操作困难[5]。
, 百拇医药
本组三维适形放疗同步化疗总有效率为69.0%(29/53)。其中三度白细胞下降率为56.2%，放射性食管炎及放射性肺炎未发生。表明三维适形放疗同步化疗可提高宫颈癌治疗的疗效，其中放疗反应发生率和严重程度无显著增加。综上所述，同步化疗能较好的控制不能手术切除的宫颈癌的原发病灶，并降低远处转移率，且毒副反应可以耐受，有比较好的疗效及安全性,可延长生存期,因此DDP联合放疗治疗宫颈癌是一种积极有效的措施，值得临床研究和应用。用这种模式治疗不仅提高了肿瘤局部控制率，而且降低了远处转移率，明显改善了宫颈癌生存率。使得复发和死亡的相对危险度明显下降。同步放化疗有可能成为宫颈癌治疗的一种新的标准模式。
参 考 文 献
[1] 魏梅，梁立治，袁颂华，等.宫颈腺癌105例临床分析.中国肿瘤临床,2005,32(21)：1227-1230.
[2] Berg M, Gambhira R, Siracusa M, et al. HPV 16 L1 capsid protein expressed from viable adenovirus recombinants elicits neutralizing antidody in mice. Vaccine,2007,25(17):3501-3510.
[3] Grigsby PW, Perez CA,Chao KS, et al. Radiatin therapy for carcinoma of the cervix with biopsy-proven positive para-aortic lymph nodes.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,49(3):733-738.
[4] 马宏伟.羟基脲作为放射增敏剂的临床研究.中国肿瘤,2000,9(9):368.
[5] 乔乃安.动脉灌注顺铂放射增敏治疗晚期宫颈癌近期疗效观察. 肿瘤防治研究,1999,26(2):140-141., http://www.100md.com(奚和明)
【关键词】 宫颈癌;三维适形放疗;化学治疗;放射增敏;顺铂
, 百拇医药
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤。世界范围内每年约有50多万的新增病例[1]，20余万人因宫颈癌死亡[2]。患者就诊时多是中晚期，治疗以根治性放疗为主。以顺铂为基础的同步放化疗在治疗局部晚期宫颈癌中取得突破性进展。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2005年10月至2009年10月收治的卵巢癌手术与化疗治疗后复发患者36例，初治前病理鳞状细胞癌28例，腺癌8例，年龄为36~69岁，中位年龄为52岁。复发时间为初治后6~18个月，中位时间为12个月。腹膜后淋巴结复发14例，阴道残端复发12例，盆壁复发10例。根治术后复发16例，放疗后复发12例，根治术并补充放疗后复发8例。全组病例肝肾功能、血象均正常，所有患者均同意接受所指定的治疗计划，并签订放、化疗知情同意书。
1.2 方法 全部病例均行肿瘤三维适形放疗辅助同期全身化疗。
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1.2.1 三维适形放疗
应用真空体膜将患者固定于立体定向体部框架内，增强CT连续扫描定位，以8 mm层后扫描。图像数据输入TPS计划系统，勾画出大体肿瘤体积(GTV)3.84~258.62 cm3，平均为73.15 cm3，外扩0.5~1.0 cm为计划靶区(PTV)。选择4~6个非共面照射野，以90%等计量曲线包绕PTV，通过剂量-体积直方图评估并选择最佳治疗方案。剂量分布达靶区内相对均匀，靶区周围膀胱、肠管的剂量小于放射耐受量。单次剂量2~2.5 Gy，1次/d，每周5次，总剂量为55~60 Gy，平均剂量为57.5 Gy
1.2.2 化疗方案 所有患者盆腔外照射期间给予DDP30~40 mg/m2，每周1次，共五次。应用顺铂期间常规水化、利尿；常规止吐。
1.3 评价标准
近期疗效参照国际抗癌联盟(UICC)疗效判断标准分为完全缓解(CR)：CT证实原发及所有转移灶均完全消失，并至少持续4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大径及最小径的乘积缩小>50%，并持续4周以上；好转(MR)：肿瘤病灶的两径乘积缩小>25%,但<50%,且无新病灶出现：稳定(SD)：肿瘤病灶两径乘积缩小<25%,或增大<25%,无新病灶出现；病变进展(PD)：肿瘤病灶两径乘积增大>25%,，或出现新病灶。总有效率(RR)=CR+PR。化疗后按宫颈癌标准随访观察规定行定期随访，随访主要内容包括临床症状、血常规、肝功能、肾功能、心电图、B超、CT或MRI。随访率为93%。
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1.4 毒副反应观察
按RTOG和E-ORTC放射反应标准评价，治疗后90 d内出现的反应为近期反应，90 d以后出现的反应为 远期反应。
1.5 统计学方法
所有参数计算均采用spss 15.0统计软件进行处理，周围生存时间的计算采用Kaplan-meier法，对照组生存时间的差别用Log-rank法检验。
2 结果
2.1 随访情况
随访时间为7~38个月，患者死亡后终止，末次随访时间为2009年9月，随访率为100%，36例患者均完成全程放化疗，末次化疗结束后4周以上进行疗效评价，所有患者均可评价客观指标。
, 百拇医药
2.2 治疗后症状改善情况
治疗前阴道出血9例，放疗辅助化疗后均无阴道出血；治疗前患者下肢疼痛19例，治疗后8例达完全缓解，11例症状减轻，治疗前腰痛患者18例，治疗后完全缓解12例，6例患者症状减轻，腰腿疼痛缓解率100%；治疗前下肢水肿患者14例，6例完全缓解，5例明显减轻，缓解率78%。
2.3 近期疗效
CR 11.1%(4/36)，PR 55.6%(20/36),总有效率(CR+PR)为66.7%(24/36)，SD 30.6%(11/36)，PD 2.7(1/36)。
2.4 复发与转移
36例患者中8例出现远处转移，治疗缓解的病例中有3例出现局部复发。
2.5 远期疗效
, 百拇医药
1年和3年生存率为36%和12%，中位生存时间为19个月。
2.6 毒副反应
骨髓抑制、白细胞下降为主要毒副反应，总发生率为83.3%,恶心、呕吐发生率为78%，急性放射反应未发生。经G-CSF升白、支持、对症治疗后缓解，不影响治疗计划的完成，无治疗相关性死亡的发生。近期毒性反应出现放射性肠炎2例，放射性膀胱炎1例，骨髓抑制30例(Ⅰ-Ⅱ度)，远期反应出现放射性肠炎1例。
3 讨论
子宫颈癌是指发生在子宫阴道部及子宫颈管的恶性肿瘤，是妇女最常见的恶性肿瘤之一。子宫颈癌复发大多数来自晚期宫颈癌治疗后，早期子宫颈癌根治术后，淋巴结阳性患者的复发率达44.7%，淋巴结阴性者复发率为19.0%。淋巴结转移是公认的影响宫颈癌预后的一个独立危险因素，并且阳性淋巴结数目作为重要的预后因素越来越受到重视。有学者认为一旦宫颈癌患者出现腹主动脉旁淋巴结转移，其临床分期的预后价值就将减弱[3]。中晚期患者放疗失败后，近60%出现盆腔内复发。
, 百拇医药
本研究采取三维适形放疗同步DDP辅助化疗，发挥化疗细胞毒作用和放射增敏作用对局部与全身治疗的有效性和同期放疗对局部病灶的直接杀灭作用，获得较好的近期疗效，毒副作用可以耐受。顺铂是一种细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。临床用于卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。顺铂具有乏氧细胞再氧合，阻止放射损伤的修复等作用，使放射敏感性增加[4]。增敏,就是使细胞周期“同步化”过程,亦即将肿瘤的细胞群改造成为步伐更整齐的细胞群,以便用放射线杀伤,其方法可综合为物理增敏(如加温、超短微波等) 和化学增敏(如metronidazon)。早在20 世纪70 年代,国外临床把羟基脲作为放疗增敏剂,协同放疗广泛应用于头、颈部癌,宫颈癌等治疗,收到良好效果。进入90 年代后,国外许多学者又力图将羟基脲与其他放疗增敏剂如5-FU、DDP 构成一种最佳组合协同放疗,用于治疗晚期实体瘤,取得令人瞩目的进展[4]。其理论基础归结起来就是:① 药物和射线作用于肿瘤细胞的不同亚群,化疗后使肿瘤周期同步化；②使更多的Go 期细胞进入细胞周期,有利于照射；③化疗后降低了肿瘤细胞的再增殖；④改善肿瘤细胞的氧合状况及微循环；⑤阻止肿瘤放射损伤的修复；⑥缩小或消灭局部病灶,避免肿瘤的局部复发和新病灶的出现,减少术中扩散机会,既不增加并发症的发生又不增加手术操作困难[5]。
, 百拇医药
本组三维适形放疗同步化疗总有效率为69.0%(29/53)。其中三度白细胞下降率为56.2%，放射性食管炎及放射性肺炎未发生。表明三维适形放疗同步化疗可提高宫颈癌治疗的疗效，其中放疗反应发生率和严重程度无显著增加。综上所述，同步化疗能较好的控制不能手术切除的宫颈癌的原发病灶，并降低远处转移率，且毒副反应可以耐受，有比较好的疗效及安全性,可延长生存期,因此DDP联合放疗治疗宫颈癌是一种积极有效的措施，值得临床研究和应用。用这种模式治疗不仅提高了肿瘤局部控制率，而且降低了远处转移率，明显改善了宫颈癌生存率。使得复发和死亡的相对危险度明显下降。同步放化疗有可能成为宫颈癌治疗的一种新的标准模式。
参 考 文 献
[1] 魏梅，梁立治，袁颂华，等.宫颈腺癌105例临床分析.中国肿瘤临床,2005,32(21)：1227-1230.
[2] Berg M, Gambhira R, Siracusa M, et al. HPV 16 L1 capsid protein expressed from viable adenovirus recombinants elicits neutralizing antidody in mice. Vaccine,2007,25(17):3501-3510.
[3] Grigsby PW, Perez CA,Chao KS, et al. Radiatin therapy for carcinoma of the cervix with biopsy-proven positive para-aortic lymph nodes.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,49(3):733-738.
[4] 马宏伟.羟基脲作为放射增敏剂的临床研究.中国肿瘤,2000,9(9):368.
[5] 乔乃安.动脉灌注顺铂放射增敏治疗晚期宫颈癌近期疗效观察. 肿瘤防治研究,1999,26(2):140-141., http://www.100md.com(奚和明)