牡丹皮的心血管系统药理研究及临床应用
【摘要】 综述近年来有关牡丹皮在心血管系统方面的文献,并对其作用机制作初步探讨,证明了其主要活性成分丹皮酚在实验性动脉粥样硬化、血栓、再灌注损伤、心律失常、高血压等方面有显著的疗效,其在心血管药物筛选和开发方面有更广阔的前景。
【关键词】 牡丹皮;丹皮酚;药理作用;临床应用
牡丹皮又名丹皮、粉丹皮、条丹皮、木芍药。牡丹皮含有牡丹皮原苷(酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷)、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。丹皮酚是牡丹皮中的主要活性成分，具有挥发性。近年来，国内外学者对其药理作用及临床应用作了大量研究，现将其综述如下，以供参考。
1 药理作用
1.1 抗血栓形成 王祝举等[1]报道，在9名健康人的临床试验中，口服牡丹皮提取物3 g/d，连续7 d。结果对ADP、胶原和肾上腺素诱导的血小板凝集有显著抑制作用，血小板凝集时产生的血栓素B2(TXB2)也明显减少。在健康人血小板悬浮液中加入不同浓度的牡丹皮水提取物，能抑制血小板的HHT和TXB2的产生，12-HETE产生亢进，对凝血酶激活血小板膜中花生烯酸的游离无明显影响，但能抑制HHT、TXB2的产生，并能使12-HETE产生亢进。以上结果说明牡丹皮水提取物的作用机制不是通过影响血小板膜中的花生烯酸的游离(磷脂酶反应)及从PGH2生成TXA2(血栓素A2合成酶反应)，而是抑制从花生烯酸至PGH2的环氧化酶反应。李薇等[2]为阐明丹皮酚防治血栓性疾病的作用机制，将丹皮酚与阿司匹林对改变大鼠血液流变性的作用进行了比较，结果表明：丹皮酚能降低全血表观黏度、红细胞压积、红细胞聚集性和血小板黏附性，使红细胞的变形能力显著增强，而阿司匹林改变血液流变性的能力则较为局限，除了能降低血小板黏附率外，其他方面未能表现出对血液流变性的改变有积极的影响，由此说明丹皮酚在血栓形成的各个环节都有干预作用。
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1.2 抗动脉硬化作用 丹皮有显著的抗动脉硬化作用[3]。药理学研究显示，丹皮酚具有抑制主动脉平滑肌细胞增殖及抗自由基作用，并通过抑制血小板聚集和释放而显著减轻食饵性AS模型主动脉内膜病变肉眼定级及病理分级，抑制粥样硬化斑块形成。
周晓霞等[4]利用体外细胞培养技术观察了Pae对人高脂血清刺激的大鼠动脉平滑肌细胞(SMC)增殖的抑制作用，发现人高脂血清可明显刺激大鼠主动脉平滑肌细胞(SMC)的增殖并引起其表型的改变，而丹皮酚可呈浓度依赖性地抑制平滑细胞增殖并显著抑制高脂血清对SMC的促增殖作用，认为丹皮酚的抗动脉粥样硬化作用可能与抑制SMC异常增殖作用有关，用人胎儿平滑肌细胞研究得出了相同的结论。
消除氧自由基、减轻脂质过氧化反应及LDL的氧化修饰亦成为丹皮酚防治AS的重要方面[5]。戴敏等[6]采用高脂饮食喂养大鼠6周形成高脂血症模型，分别测量NO，PGI2和血栓素A2(TXA2)含量。结果显示Pae(300，150 mg/kg)灌胃给药能明显升高血清NO水平; Pae(150 mg/kg)能显著降低血清ET含量，Pae(300 mg/kg)可使血浆PGI2水平升高。结果表明Pae的升高血清NO，血浆PGI2及降低ET作用有利于保护高脂血症大鼠动脉内皮细胞功能。从而减轻AS进程，这可能是其防治AS的另一重要机制。
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1.3 抗心律失常作用 电生理研究表明，丹皮酚在体外可抑制豚鼠右心室乳头心肌细胞自律性(automaticity，AM)、折返及延迟后除极(delay afterdepo larization,DAD)及其触发活动(triggered activity,TA)[7]。另外，王腾等[8]使用单个细胞膜片钳技术对牡丹皮的抗心律失常作用进行研究，结果显示丹皮酚400 ug /ml可使动作电位时程(APD)明显缩短，APD50和APD90 分别由给药前的(325±27)mg和(416±33)mg缩短至(168±20)mg和(265±23)mg，分别缩短了52.2%和35.6%，而静息电位和动作电位幅值无明显改变，丹皮酚浓度依赖性地阻滞胰岛细胞抗体(Ica)，使其最大峰值降低，抑制率分别为36.6%和72.7%，使Ica的T. R曲线上移，但不使T.V曲线发生偏移。
1.4 降血压作用 在上世纪，研究人员就发现丹皮酚有明显的降血压作用。科研人员将丹皮酚溶于丙二醇中，给麻醉犬静脉注射40 mg/kg体重，可出现短暂降压作用；给高血压犬口服，降压幅度超过20 mm汞柱，持续9~14 h，降压期间心率减慢，心电图正常；对肾型高血压大鼠以丹皮酚花生油溶液0.7克/千克体重灌胃20 d，血压下降15~20 mm Hg。后来的研究证实，丹皮酚降压作用与其结构中酮基、羟基有关，当改变结构中的酮基，降压作用消除，而去羟基则作用减弱
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1.5 搞心肌缺血 给犬静脉注射牡丹皮水煎醇沉提取液或其粉针剂，可使因结扎冠脉引起的心外膜电图N-ST及E-ST段变化有明显改善，并能降低心肌耗氧量，增加冠脉流量和降低心输出量。
1.6 对脑组织的保护作用 丁卫祥等[9]观察了丹皮酚对脑出血后脑血流(rCBF)、脑水分含量及行为学方面的变化。结果表明，丹皮酚能阻止钙离子的内流，减轻脑出血后继发缺血性脑损害，降低脑水肿强度及颅内压，改善脑出血后肢体偏瘫的行为学，为其临床治疗脑出血提供了理论基础和实验依据。另外研究人员通过观察丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注后中性粒细胞浸润和坏死神经元数目的变化以及对细胞间黏附分子蛋白ICAM-1表达的影响，推测丹皮酚可能通过抑制大鼠脑缺血再灌注后ICAM-1蛋白表达而减轻了神经元损伤。
2 临床应用
2.1 治疗高血压 将丹皮30~45 g，水煎至120~150 ml，3次/d分服，或初次量8~15 g，如无不良反应增至30 g，治疗高血压20余例，一般服药5 d左右血压即有明显下降，症状改善，经服药前6~33 d，舒张压平均下降1.5~2.5 KPa，收缩压下降2.5~4.5 KPa [10]。
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2.2 治疗妇女更年期冠心病稳定型劳累性心绞痛 以六味地黄汤(处方：熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、泽泻)合复方丹参滴丸治疗，4周为1疗程。结果:心绞痛总有效率为93.3%心电图总有效率为73.3%，显示治疗妇女更年期冠心病稳定型劳累性心绞痛起效快、持续时间长，对缓解心绞痛、减少发作以及心电图ST段回升有明显改善作用[11]。
2.3 治疗高脂血症 以石菖蒲15 g,郁金15 g,泽泻15 g,茯苓15 g,牡丹皮10 g,黄芩10 g,五灵脂10 g,蒲黄10 g,土鳖10 g,水蛭10 g,川芎10 g,丹参30 g等药物组成。辨证施治，随证加减。结果:治疗68例高脂血症患者，其中胆固醇增高18例，显效11例，有效5例，无效2例，有效率88.9%;血甘油三脂单纯增高者30例，显效16例，有效12例，无效2例，有效率为93.3%;二者均增高者20例，显效10例，有效9例，无效1例，有效率为95%，总有效率为92.6%，血胆固醇平均下降22.1%，血甘油三脂平均下降38.2%[12]。
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2.4 治疗血管性头痛 自拟芍药牡丹汤治疗血管性头痛54例，药用白芍30 g,牡丹皮10 g,当归10 g,桃仁10 g,生地12 g,甘草10 g,川芎、红花各6 g，随证加减，1剂/d，水煎服，7 d为1疗程。治疗3~4个疗程。治疗结果:显效13例，好转35例，无效6例，总有效率为88.9%[13]。
2.5 治疗血小板减少性紫癜 杨玉兰[14]用增板汤(生地、丹皮、当归、女贞子、枸杞、丹参、制首乌各20 g、旱莲草30 g、1仙鹤草30~50 g、灵芝草15 g、川牛膝10 g、炙甘草6~10 g、大枣5枚)，1剂/d，水煎服，2次/d，治疗慢性特发性血小板减少性紫癜25例，总有效率为80.4%。
参 考 文 献
[1] 王祝举，唐力英，赫炎. 牡丹皮的化学成份和药理作用.国外医药.植物药分册,2006,21(4)：157-158.
, 百拇医药
[2] 李薇，王运亮,等.丹皮酚和阿司匹林对大鼠血液流变性影响的比较.中草药,2000,31(1):29-31.
[3] 张虹，丁安伟，张丽.中药牡丹皮的研究进展.江苏中医药，2007,39(9)：76.
[4] 周晓霞，周晓慧，许倩，等.丹皮酚对高脂血清所致大鼠主动脉平滑肌增殖的抑制作用河北中医，2000，22(6)：477-478.
[5] 张艳，范俊安.中药材牡丹皮研究概况IV丹皮药理作用研究概况.重庆中草药研究,2009,(1)：28.
[6] 戴敏，刘青云,訾晓梅,等.丹皮酚对高脂血症大鼠动脉内皮细胞的保护作用.中国中医基础学杂志，2001，7(2)：38-40.
[7] 陈江斌，唐其柱，黄从新，等.丹皮酚对心肌细胞自律性和延迟后除极的影响.中国应用生理学杂志，1999，15(4)：332-334.
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[8] 王腾，唐其柱，江洪，等.丹皮酚对豚鼠心肌细胞动作电位及钙通道电流的影响.武汉大学学报(医学版)，2001，22(4)：331-333.
[9] 丁卫祥，包士尧，邵国富，等. 丹皮酚、尼莫通对大鼠出血后rCBF、脑水分含量及神经行为学干预作用的研究.中国血液流变学杂志，2001，11(1)：21-23.
[10] 江苏新医学院编.中药大辞典(上册).上海：上海科学技术出版社，1986：1.
[11] 张洁.活血化瘀补肾法治疗妇女更年期冠心病稳定型劳累性心绞痛15例疗效观察.新中医，2005，37(8).
[12] 丁汀.辨病与辨证相结合治疗高脂血症.天津药学，2003,15(1).
[13] 张杰,张惠元.芍药牡丹汤治疗血管性头痛.山西中医，2009,25(2).
[14] 杨玉兰.增板法治疗特发性血小板减少性紫癜25例.陕西中医，2000，23(2)：82-83., 百拇医药(林碧璇)
【关键词】 牡丹皮;丹皮酚;药理作用;临床应用
牡丹皮又名丹皮、粉丹皮、条丹皮、木芍药。牡丹皮含有牡丹皮原苷(酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷)、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。丹皮酚是牡丹皮中的主要活性成分，具有挥发性。近年来，国内外学者对其药理作用及临床应用作了大量研究，现将其综述如下，以供参考。
1 药理作用
1.1 抗血栓形成 王祝举等[1]报道，在9名健康人的临床试验中，口服牡丹皮提取物3 g/d，连续7 d。结果对ADP、胶原和肾上腺素诱导的血小板凝集有显著抑制作用，血小板凝集时产生的血栓素B2(TXB2)也明显减少。在健康人血小板悬浮液中加入不同浓度的牡丹皮水提取物，能抑制血小板的HHT和TXB2的产生，12-HETE产生亢进，对凝血酶激活血小板膜中花生烯酸的游离无明显影响，但能抑制HHT、TXB2的产生，并能使12-HETE产生亢进。以上结果说明牡丹皮水提取物的作用机制不是通过影响血小板膜中的花生烯酸的游离(磷脂酶反应)及从PGH2生成TXA2(血栓素A2合成酶反应)，而是抑制从花生烯酸至PGH2的环氧化酶反应。李薇等[2]为阐明丹皮酚防治血栓性疾病的作用机制，将丹皮酚与阿司匹林对改变大鼠血液流变性的作用进行了比较，结果表明：丹皮酚能降低全血表观黏度、红细胞压积、红细胞聚集性和血小板黏附性，使红细胞的变形能力显著增强，而阿司匹林改变血液流变性的能力则较为局限，除了能降低血小板黏附率外，其他方面未能表现出对血液流变性的改变有积极的影响，由此说明丹皮酚在血栓形成的各个环节都有干预作用。
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1.2 抗动脉硬化作用 丹皮有显著的抗动脉硬化作用[3]。药理学研究显示，丹皮酚具有抑制主动脉平滑肌细胞增殖及抗自由基作用，并通过抑制血小板聚集和释放而显著减轻食饵性AS模型主动脉内膜病变肉眼定级及病理分级，抑制粥样硬化斑块形成。
周晓霞等[4]利用体外细胞培养技术观察了Pae对人高脂血清刺激的大鼠动脉平滑肌细胞(SMC)增殖的抑制作用，发现人高脂血清可明显刺激大鼠主动脉平滑肌细胞(SMC)的增殖并引起其表型的改变，而丹皮酚可呈浓度依赖性地抑制平滑细胞增殖并显著抑制高脂血清对SMC的促增殖作用，认为丹皮酚的抗动脉粥样硬化作用可能与抑制SMC异常增殖作用有关，用人胎儿平滑肌细胞研究得出了相同的结论。
消除氧自由基、减轻脂质过氧化反应及LDL的氧化修饰亦成为丹皮酚防治AS的重要方面[5]。戴敏等[6]采用高脂饮食喂养大鼠6周形成高脂血症模型，分别测量NO，PGI2和血栓素A2(TXA2)含量。结果显示Pae(300，150 mg/kg)灌胃给药能明显升高血清NO水平; Pae(150 mg/kg)能显著降低血清ET含量，Pae(300 mg/kg)可使血浆PGI2水平升高。结果表明Pae的升高血清NO，血浆PGI2及降低ET作用有利于保护高脂血症大鼠动脉内皮细胞功能。从而减轻AS进程，这可能是其防治AS的另一重要机制。
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1.3 抗心律失常作用 电生理研究表明，丹皮酚在体外可抑制豚鼠右心室乳头心肌细胞自律性(automaticity，AM)、折返及延迟后除极(delay afterdepo larization,DAD)及其触发活动(triggered activity,TA)[7]。另外，王腾等[8]使用单个细胞膜片钳技术对牡丹皮的抗心律失常作用进行研究，结果显示丹皮酚400 ug /ml可使动作电位时程(APD)明显缩短，APD50和APD90 分别由给药前的(325±27)mg和(416±33)mg缩短至(168±20)mg和(265±23)mg，分别缩短了52.2%和35.6%，而静息电位和动作电位幅值无明显改变，丹皮酚浓度依赖性地阻滞胰岛细胞抗体(Ica)，使其最大峰值降低，抑制率分别为36.6%和72.7%，使Ica的T. R曲线上移，但不使T.V曲线发生偏移。
1.4 降血压作用 在上世纪，研究人员就发现丹皮酚有明显的降血压作用。科研人员将丹皮酚溶于丙二醇中，给麻醉犬静脉注射40 mg/kg体重，可出现短暂降压作用；给高血压犬口服，降压幅度超过20 mm汞柱，持续9~14 h，降压期间心率减慢，心电图正常；对肾型高血压大鼠以丹皮酚花生油溶液0.7克/千克体重灌胃20 d，血压下降15~20 mm Hg。后来的研究证实，丹皮酚降压作用与其结构中酮基、羟基有关，当改变结构中的酮基，降压作用消除，而去羟基则作用减弱
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1.5 搞心肌缺血 给犬静脉注射牡丹皮水煎醇沉提取液或其粉针剂，可使因结扎冠脉引起的心外膜电图N-ST及E-ST段变化有明显改善，并能降低心肌耗氧量，增加冠脉流量和降低心输出量。
1.6 对脑组织的保护作用 丁卫祥等[9]观察了丹皮酚对脑出血后脑血流(rCBF)、脑水分含量及行为学方面的变化。结果表明，丹皮酚能阻止钙离子的内流，减轻脑出血后继发缺血性脑损害，降低脑水肿强度及颅内压，改善脑出血后肢体偏瘫的行为学，为其临床治疗脑出血提供了理论基础和实验依据。另外研究人员通过观察丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注后中性粒细胞浸润和坏死神经元数目的变化以及对细胞间黏附分子蛋白ICAM-1表达的影响，推测丹皮酚可能通过抑制大鼠脑缺血再灌注后ICAM-1蛋白表达而减轻了神经元损伤。
2 临床应用
2.1 治疗高血压 将丹皮30~45 g，水煎至120~150 ml，3次/d分服，或初次量8~15 g，如无不良反应增至30 g，治疗高血压20余例，一般服药5 d左右血压即有明显下降，症状改善，经服药前6~33 d，舒张压平均下降1.5~2.5 KPa，收缩压下降2.5~4.5 KPa [10]。
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2.2 治疗妇女更年期冠心病稳定型劳累性心绞痛 以六味地黄汤(处方：熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、泽泻)合复方丹参滴丸治疗，4周为1疗程。结果:心绞痛总有效率为93.3%心电图总有效率为73.3%，显示治疗妇女更年期冠心病稳定型劳累性心绞痛起效快、持续时间长，对缓解心绞痛、减少发作以及心电图ST段回升有明显改善作用[11]。
2.3 治疗高脂血症 以石菖蒲15 g,郁金15 g,泽泻15 g,茯苓15 g,牡丹皮10 g,黄芩10 g,五灵脂10 g,蒲黄10 g,土鳖10 g,水蛭10 g,川芎10 g,丹参30 g等药物组成。辨证施治，随证加减。结果:治疗68例高脂血症患者，其中胆固醇增高18例，显效11例，有效5例，无效2例，有效率88.9%;血甘油三脂单纯增高者30例，显效16例，有效12例，无效2例，有效率为93.3%;二者均增高者20例，显效10例，有效9例，无效1例，有效率为95%，总有效率为92.6%，血胆固醇平均下降22.1%，血甘油三脂平均下降38.2%[12]。
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2.4 治疗血管性头痛 自拟芍药牡丹汤治疗血管性头痛54例，药用白芍30 g,牡丹皮10 g,当归10 g,桃仁10 g,生地12 g,甘草10 g,川芎、红花各6 g，随证加减，1剂/d，水煎服，7 d为1疗程。治疗3~4个疗程。治疗结果:显效13例，好转35例，无效6例，总有效率为88.9%[13]。
2.5 治疗血小板减少性紫癜 杨玉兰[14]用增板汤(生地、丹皮、当归、女贞子、枸杞、丹参、制首乌各20 g、旱莲草30 g、1仙鹤草30~50 g、灵芝草15 g、川牛膝10 g、炙甘草6~10 g、大枣5枚)，1剂/d，水煎服，2次/d，治疗慢性特发性血小板减少性紫癜25例，总有效率为80.4%。
参 考 文 献
[1] 王祝举，唐力英，赫炎. 牡丹皮的化学成份和药理作用.国外医药.植物药分册,2006,21(4)：157-158.
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[2] 李薇，王运亮,等.丹皮酚和阿司匹林对大鼠血液流变性影响的比较.中草药,2000,31(1):29-31.
[3] 张虹，丁安伟，张丽.中药牡丹皮的研究进展.江苏中医药，2007,39(9)：76.
[4] 周晓霞，周晓慧，许倩，等.丹皮酚对高脂血清所致大鼠主动脉平滑肌增殖的抑制作用河北中医，2000，22(6)：477-478.
[5] 张艳，范俊安.中药材牡丹皮研究概况IV丹皮药理作用研究概况.重庆中草药研究,2009,(1)：28.
[6] 戴敏，刘青云,訾晓梅,等.丹皮酚对高脂血症大鼠动脉内皮细胞的保护作用.中国中医基础学杂志，2001，7(2)：38-40.
[7] 陈江斌，唐其柱，黄从新，等.丹皮酚对心肌细胞自律性和延迟后除极的影响.中国应用生理学杂志，1999，15(4)：332-334.
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[8] 王腾，唐其柱，江洪，等.丹皮酚对豚鼠心肌细胞动作电位及钙通道电流的影响.武汉大学学报(医学版)，2001，22(4)：331-333.
[9] 丁卫祥，包士尧，邵国富，等. 丹皮酚、尼莫通对大鼠出血后rCBF、脑水分含量及神经行为学干预作用的研究.中国血液流变学杂志，2001，11(1)：21-23.
[10] 江苏新医学院编.中药大辞典(上册).上海：上海科学技术出版社，1986：1.
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[13] 张杰,张惠元.芍药牡丹汤治疗血管性头痛.山西中医，2009,25(2).
[14] 杨玉兰.增板法治疗特发性血小板减少性紫癜25例.陕西中医，2000，23(2)：82-83., 百拇医药(林碧璇)