复方甘草酸苷联合护肝片对抗结核药所致肝损害疗效观察
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【摘要】 目的 探讨复方甘草酸苷联合护肝片对抗结核药所致轻、中度肝损害的疗效。方法 抗结核药所致肝损害87例患者随机被选入2组，治疗组45例，不停抗结核药，在常规保肝治疗的基础上，治疗组以复方甘草酸苷注射液静脉滴注加护肝片口服给药，qd 8wK。对照组42例, 用常规保肝治疗加护肝片口服给药，qd 8wK。结果 治疗3周时的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AsT)水平及总有效率，两组间的差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)。结果表明，复方甘草酸苷注射液联合护肝片对抗结核药所致肝损害的治疗效果较单用护肝片更为显著。
【关键词】
复方甘草酸苷注射液；护肝片；中毒性肝炎
近年来随着结核发病率的不断增加，抗结核药的应用越来越广泛，药物性肝损害也明显增多，异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)等均可导致药物性肝炎[1]，但停用抗结核药可能增强结核杆菌的耐药性。异烟肼、利福平等引起肝损害的机制有2种：过敏反应和毒性反应[2]。甘草酸苷具有抗炎作用(抗过敏，对花生四烯酸代谢酶的阻碍作用)；对肝细胞损伤的抑制作用；肝细胞增殖促进作用等，护肝片是中草药复方制剂，含茵陈、柴胡、板蓝根、五味子等成分，具有清热解毒、利湿退黄的功效。现代研究发现，板蓝根、茵陈、柴胡有保护肝细胞、促进其修复和再生以及抑制肝内胶原纤维增生的作用。为此我们在不停用抗结核药的情况下，对本所2008年9月至2008年12月的87例因抗结核药物所致轻、中度肝损害患者，采用复方甘草酸苷联合护肝片治疗，疗效令人满意，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 所有患者使用抗结核药之前检查肝功能均正常，在使用抗结核药过程中出现消化道症状，如恶心、厌油腻食物、肝区疼痛、黄疸等，且血清学检查属轻、中度肝损害，即血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高为2 ULN～5 ULN(ULN：正常上限)，并排除其他原因引起的肝损害。治疗组55例，男39例，女16例，年龄(42±10)a；对照组39例，男28例，女11例，年龄(45±10)a。
1.2 抗结核方案 治疗组25例采用异烟肼+利福平+乙胺丁醇，20例采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺；对照组20例采用异烟肼+利福平+乙胺丁醇，22例采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺。
1.3 治疗方法
复方甘草酸苷(stronger neo-minophagen C，SN-MC；商品名：美能)由日本米诺发源制药株式会社生产，护肝片由黑龙江葵花药业股份有限公司生产。两组均不停用抗结核药，两组均给予常规保肝、支持、对症等内科综合治疗措施，如肝泰乐、维生素B、维生素c等。对照组以口服护肝片，3次/d，4粒/次；治疗组以美能注射液100 ml加入5%的葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d，口服护肝片，3次/d，4粒/次，其余治疗方法同对照组。两组均不应用其他护肝、利胆、退黄药物，疗程6周。
1.4 观察指标
分别于治疗前、治疗3周时检测两组患者血清ALT、AST及T-BIL，并观察有无药物不良反应发生。
疗效判断标准 治疗3wK评定效果。显效：乏力、纳差、腹胀等症状消失或明显改善，血清ALT<1 ULN；有效：临床症状、体征有所好转，血清ALT≥1～≤2 ULN；无效：临床症状、体征无改善或病情恶化，血清ALT>2 ULN。
1.5 统计方法
应用SAS 6.12统计软件，计量资料以均值±标准差(x±s)表示，采用t检验；计数资料比较采用 χ2检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后肝功能的比较 由表1可以看出，治疗3周后ALT、T-BIL、AST下降情况，治疗组与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.01)。两组的PT比较，差异无统计学意义(P<0.05)。
2.2 治疗前后临床症状改善情况 疗程结束时，观察组纳差、恶心、呕吐、肝区不适等症状的改善情况与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而乏力、腹胀的差异则无统计学意义(P>0.05)。详见表2。
3 讨论
本研究结果表明，复方甘草酸苷联合护肝片对抗结核药所致轻、中度肝损害所致ALT,AST及高胆红素血症有明显的抗炎、退黄、保肝、降酶作用，能显著改善患者肝脏功能及临床症状，阻抑病毒性肝炎的疾病进展，并且不良反应少，用药安全，疗效较单用护肝片好。治疗组肝损害发生率13.33%(6/45)，对照组为26.19%(11/42)两组差异有统计学意义(P<0.01)；HBsAg阳性病例在治疗组中肝损害发生率8.89%(4/45)，对照组14.28%(6/42)，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组中并有T-BIL增高4.4%(2/45)，对照组11.9%(5/42)，差异有统计学意义(P<0.01)；对照组中出现肝损害单纯 ALT增高120 U/L以下者12例，无需停药加服护肝片后14～18 d恢复正常，治疗组5例患者治疗后ALT、AST下降不明显，停用抗结核药后继续用复方甘草酸苷联合护肝片治疗，一周后恢复正常。对于 HBsAg阳性患者，90%治疗前已有不同程度的肝脏病变，容易诱发肝损害，因此，在抗结核治疗中，要密切观察肝功能变化及消化道症状；并每1～2周查一次肝功能。我国是乙型病毒性肝炎高发区，HBsAg阳性率达10%～15%[3]，本组病例显示这部分患者容易发生药物性肝损害，对照组中 HBsAg阳性患者大多出现不同程度的肝损害，6例肝损害较严重，经停药后继续给予护肝片14 d后恢复正常。综上所述，复方甘草酸苷联合护肝片较单独应用护肝片对抗结核药物肝损害防治作用更明显，特别是对 HBsAg阳性的结核病患者。
日本米诺发源制药株式会社生产的复方甘草酸苷制剂(商品名：美能)的主要活性成分是甘草酸一铵、甘氨酸和半胱氨酸(片剂为蛋氨酸)。药理实验表明，甘草酸苷通过抑制磷脂酶A2的活性，阻断花生四烯酸的代谢水平，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质的产生，从而发挥保护肝细胞膜以及抗炎作用。有研究表明，复方甘草酸苷不但有降低ALT和血清胆红素的作用，而且可以减少肝细胞凋亡，稳定肝细胞膜，使变性的肝细胞恢复正常，并能促进肝细胞再生，从而减少肝细胞坏死，降低病死率。护肝片属中药复方制剂，由北五味子、柴胡、茵陈、板蓝根、猪胆粉、绿豆等6味药材制成。方中五味子收敛固涩，益气生津；柴胡，茵陈疏肝解郁，清热利湿；板蓝根，猪胆粉，绿豆清热解毒。诸药合用，具有疏肝解郁，清热养肝，利湿解毒作用。药理研究表明：北五味子中五味子乙素具有降低 ALT的显著作用，能明显促进14 c-苯丙氨酸掺入肝脏蛋白质、增加肝细胞微粒体细胞色素 P-450及蛋白质含量、诱导药酶，从而发挥抗肝损伤与解毒作用。柴胡抗肝损害的原理与抗炎作用、促进肝脏蛋白的同化、增加肝糖元、改善高脂血症和脂肪肝等作用有关，柴胡中柴胡皂苷对细胞膜有直接保护作用，它可以使肝细胞滑面内质网增加，酶活性增强，有利于对毒物的代谢，同时它还有稳定肝细胞器膜的作用 ......
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