异哇琳类化合物心血管活性研究进展(2)
25 作用于β受体 对β受体的作用在异喹啉类化合物中不常见合成的BDTI(1benzyl6，7dihydroxy1，2，3，4tetrahydroisoquinoline HBr)[15]的β2受体激动作用与沙丁胺醇相仿；人工合成的四氢异喹啉类化合物CSH109则有β1受体激动作用，可引起大鼠右心房心率和收缩力增加，其引起的钙内流能被β受体阻断剂普萘洛尔阻断。研究发现，四氢小檗碱有β受体阻断作用，CPU86017能与β受体拮抗剂3HDHA(双氢心得舒)竞争大鼠心肌中的β受体，具β受体阻断作用，抑制异丙肾上腺素激活腺苷酸环化酶所致大鼠心肌匀浆cAMP(环腺苷酸)的升高。以前只注意到了CPU86017对ICa、INa、IK和α1受体的阻断作用，而这种β受体阻断作用所致心率减慢往往被钙通道抑制作用所掩盖。抗心律失常药在治疗心肌梗死后患者的心律失常时，易引发恶性心律失常而致死，其药源性心律失常的死亡率高于安慰剂组，而普萘洛尔等β受体阻断剂用于治疗严重室性心律失常及预防心肌猝死时则不降低死亡率，这在多项大型临床试验中已被反复证实。因而CPU86017的β受体阻断作用的发现对其开发为抗心律失常药无疑是一个有利依据。26 阻断5羟色胺受体和多巴胺受体 仅有个别异喹啉类化合物对多巴胺(DA)受体和5羟色胺(5HT)受体起作用。()千金藤立定和glaucine可抑制5HT引起的血管收缩。()千金藤立定则是一个DA受体拮抗剂，四氢巴马丁也有中枢D2受体阻断作用，其降血压和减慢心率作用可能与此有关。27 对APD的作用 APD虽然不是具体的通道或受体，但药物对钾、钙、钠通道及β受体的作用都会影响到APD，钾通道的阻断和钙、钠通道的激活及β受体的阻断都会延长APD，反之则缩短APD。APD的长短实际上是这些离子通道和受体作用综合平衡的结果。APD过长，会引发早后除极电位(EAD)而引起触发活动(尖端扭转性室速)；过短，则易引起折返而致心律失常。APD离散度(各个方位上的APD差异)太大，心肌复极过程差异大，更是引发心律失常的危险因素。30 μmol/L小檗碱能延长ERP和APD，但ERP/APD比值不改变。静脉注射5 mg/kg小檗碱能延长正常和心肌梗死犬的QTC和ERP，降低左心室ERP离散度。小檗碱和CPU86017对APD的作用具双相性：小檗碱10 μmol/L可使APD90缩短90%，而其100 μmol/L则使APD90延长56%；CPU86017为03、1、3 μmol/L浓度时可延长APD90，而在高浓度时则引起APD缩短。蝙蝠葛碱20 μmol/L能延长APD90，且呈正性使用依赖性[16]。predicentrine，dicentrine，liriodenine和吐根碱都有延长APD和ERP的作用。28 抗血小板聚集 许多从天然产物中提取的生物碱有抗血小板聚集活性，如平喘药曲托喹酚(tretoquinol，喘速宁)的R(+) 异构体有较明显的抗血小板聚集作用，它的抗血小板作用是通过阻断血栓烷A2的合成来实现的，因此，它不能够阻断其他重要的血小板激动剂如剪切力、凝血酶、胶原和ADP产生的血小板活化[17]。市场上也出现了一些疗效不错的药物，比如抗凝血药，抗血小板聚集药和溶栓药，但却都有它们自身难以克服的缺点，因此仍然需要寻找毒副作用小且疗效更好的新的抗血小板药物。市场上的大部分口服药物是以被动运输的方式通过胃黏膜细胞的。对于口服药物来说，尽管有许多因素可以影响其活性，但它面临的最大挑战就是很难通过胃黏膜细胞从而进入血液循环发挥作用，因此生物利用度受到限制，不能很好地发挥其抗血小板的功能。目前克服这个问题的有前景的策略就是针对肠内多肽的转运系统。许多报道表明一些口服多肽衍生物在体内可被主动转运，作为药动团连接于药效团后，往往可以促进药物的吸收和转运，因此有可能改变其药动学性质，提高活性。这些研究为胃肠肽转运系统作用机制提供了有力证据。有研究报道一些二肽或三肽的衍生物通过胃肠肽转运系统从而穿过胃黏膜细胞。一般来说，作用于胃肠肽转运系统所需的最小结构特征：一个游离的末端羧基或可以形成氢键的结构，比如氨基酸残基或氮端的不少于两个正电荷的弱碱性基团，一个L构型的C端氨基酸残基。文献报道首先建立了1，2，3，4四氢异喹啉3S羧酸建筑块；在1，2，3，4四氢异喹啉3S羧酸建筑块的3位羧基和2位氨基均引入L内源性氨基酸，获得20个目标化合物以上结构修饰弥补早期对1，2，3，4四氢β咔啉3S羧酸结构改造时生物利用度低限制活性的缺点，以体外抗血小板聚集活性模型和在SD大鼠体内血栓模型上评价了所述基本建筑块和2个系列化合物的活性。实验结果表明，所有化合物均表现了明显的体内抗血栓活性和体外抗血小板聚集活性，其中以精氨酸残基结构修饰的化合物活性与四氢异喹啉母核比较有显著性差异，该研究对于寻找毒副作用小、易于检测的新的抗血小板药物提供了新的前景[18]。3 小结
, 百拇医药
异喹啉类化合物药理作用广泛，对钙通道和α1受体的阻断作用是其基本作用，其衍生物的合成和开发也多是围绕这两方面进行的。但该类化合物对其他抗血小板聚、离子通道和受体作用也不应忽视，尤其是在治疗心律失常时，各离子通道和受体之间的协调作用是微妙的。寻找均衡的离子通道和受体作用比例是开发抗心律失常药所追求不懈的目标，而异喹啉类化合物对离子通道和受体的作用常常会被其中比较强的作用所掩盖。对四氢异喹啉的深入研究发现，其对血小板聚集有阻断作用，这种广谱作用在异喹啉类化合物中并不少见，这可能源于异喹啉类化合物复杂的结构、多变的构型和构象、丰富多样的取代基。有关异喹啉类生物碱及其衍生物的生物活性和作用机制的探讨到目前还远未结束，其研究的不断深入必将有助于心血管药物的开发。
参 考 文 献[1] 徐尚忠，张翼，任建英，等小檗碱对豚鼠心室肌细胞L及T型钙通道的影响.中国药理学报，1997，18(6)：515518.[2] Dai DZ The antiarrhythmic activity of protoberberines inrelation to blockade of ion channels. Ion Channel Modulators，1997，2(10)：383390.[3] Dai DZ， Jiang JM Pchlorobenzyltetrahydroberberine inhibits vascular smooth muscle contractions caused by Ca2+. Acta Pharmacol Sin，1998，19：543547.[4] Catret M， Ivorra MD， DOcon MP， et al The 5HT andαadrenoceptor antagonist effect of four benzylisoquinolinealkaloids on rat aorta. J Pharm Pharmacol，1998，50(3)：317322., 百拇医药(许敬菊)
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异喹啉类化合物药理作用广泛，对钙通道和α1受体的阻断作用是其基本作用，其衍生物的合成和开发也多是围绕这两方面进行的。但该类化合物对其他抗血小板聚、离子通道和受体作用也不应忽视，尤其是在治疗心律失常时，各离子通道和受体之间的协调作用是微妙的。寻找均衡的离子通道和受体作用比例是开发抗心律失常药所追求不懈的目标，而异喹啉类化合物对离子通道和受体的作用常常会被其中比较强的作用所掩盖。对四氢异喹啉的深入研究发现，其对血小板聚集有阻断作用，这种广谱作用在异喹啉类化合物中并不少见，这可能源于异喹啉类化合物复杂的结构、多变的构型和构象、丰富多样的取代基。有关异喹啉类生物碱及其衍生物的生物活性和作用机制的探讨到目前还远未结束，其研究的不断深入必将有助于心血管药物的开发。
参 考 文 献[1] 徐尚忠，张翼，任建英，等小檗碱对豚鼠心室肌细胞L及T型钙通道的影响.中国药理学报，1997，18(6)：515518.[2] Dai DZ The antiarrhythmic activity of protoberberines inrelation to blockade of ion channels. Ion Channel Modulators，1997，2(10)：383390.[3] Dai DZ， Jiang JM Pchlorobenzyltetrahydroberberine inhibits vascular smooth muscle contractions caused by Ca2+. Acta Pharmacol Sin，1998，19：543547.[4] Catret M， Ivorra MD， DOcon MP， et al The 5HT andαadrenoceptor antagonist effect of four benzylisoquinolinealkaloids on rat aorta. J Pharm Pharmacol，1998，50(3)：317322., 百拇医药(许敬菊)