培美曲塞的临床应用
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【摘要】 目的 总结培美曲塞在临床上的用途及作用机制，为临床提供参考。方法 查阅文献资料进行整理和归纳。结果 该药广泛应用于胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的治疗。结论 培美曲塞疗效确切，副作用少，耐受性好，值得临床进一步推广和使用。
【关键词】 培美曲塞；作用机制；临床应用
培美曲塞是近年来治疗多种恶性肿瘤的新型化疗药物，从国内外的研究资料显示，无论是培美曲塞单药或联合化疗，均取得了较好的治疗效果。本文将对培美曲塞的作用机制、用法及安全性等方面进行探讨。
1 作用机制
培美曲塞是叶酸的类似物，通过还原型叶酸载体进入细胞内后，在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化为有活性的多聚谷氨酸盐。培美曲塞的多聚谷氨酸盐对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰转移酶，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤的作用[1]。
临床前研究表明，培美曲塞可抑制多种肿瘤细胞株的生长，对H630结肠癌细胞株有杀伤作用，而H630细胞系有胸苷酸合成酶的扩增，对雷替曲塞和5—Fu抗拒，提示培美曲塞对其他叶酸依赖酶的抑制作用在抗肿瘤中发挥了重要作用，并可望对5—Fu耐药的肿瘤产生疗效。
2 临床应用
培美曲塞对胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌、大肠癌、乳腺癌等多种肿瘤均具有抗瘤活性[2]。尤其对胸膜间皮瘤的疗效尤为突出。在一项Ⅱ期临床试验中，培美曲塞单药600 mg/m2，每3周重复治疗上皮型胸膜间皮瘤64例，有效率14.1%，中位生存时间10.7个月，1年生产率47.8%。近年公布的一项大型Ⅲ期随机对照临床试验证实培美曲塞一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌具有较好疗效，该项研究比较培美曲塞/顺铂与泽菲/顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效，结果显示对于非鳞癌，两组生存期分别为11.8个月、10.4个月，差异具有统计学意义(P=0.03)。对于鳞癌，培美曲塞/顺铂组疗效差于泽菲/顺铂组[3]。培美曲塞对非小细胞肺癌脑转移灶具有较好的疗效，Bearz[4]报告应用培美曲塞单药二线或三线治疗伴脑转移的非小细胞肺癌，疾病控制率为63%。Martin[5]在一项Ⅱ期临床试验中，用培美曲塞联合多柔比星治疗进展期乳腺癌取得了较好的疗效，有效率55.7%，中位PFS8个月，22年生存率61.7%。在一项培美曲塞联合奥沙利铂一线治疗晚期大肠癌的Ⅱ期临床研究中，方案为培美曲塞500 mg/m2和奥沙利铂120 mg/m2，21 d给药1次，同时补充维生素B12及叶酸。56例患者接受了6周期化疗或者到出现疾病进展。结果显示临床总有效率为29.6%，中位疾病进展时间为5.3个月，中位生存期12.3个月[6]。
3 用药剂量和方法
单药的推荐剂量为600 mg/m2，溶于生理盐水100 ml中，10分钟内静脉注射，每3周重复。联合用药的推荐剂量为500 mg/m2，每3周重复。培美曲塞治疗过程中必须补充叶酸和维生素B12。叶酸的补充方法为：治疗开始前7天内至少口服5 d，整个用药周期内应连续服用，直至末次用药结束后21天才能停止。叶酸的推荐剂量为350～1000 μg/d。维生素B12的补充方法：首次治疗开始前1周内肌内注射维生素B12 1000 μg。治疗过程中每3个周期即每9周肌内注射1次。培美曲塞治疗前1 d，当天和治疗后次日应口服地塞米松4 mg，2次/d，以减少皮疹的发生。
4 不良反应及安全性
培美曲塞可以抑制机体内还原型叶酸的生成，而叶酸缺乏可导致严重的不良反应。早期的临床试验中，培美曲塞所致的不良反应严重，主要表现为严重的骨髓抑制和胃肠道毒性，药物相关的死亡率高达4%。其中Ⅲ和Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率分别为23%和24%，Ⅲ和Ⅳ度血小板减少的发生率分别为7%和5%，Ⅲ和Ⅳ度皮疹的发生率分别为6%和5%。其他常见的Ⅲ/Ⅳ度非血液学毒性包括胃炎、恶心、呕吐、腹泻和一过性转氨酶升高。补充叶酸和维生素B12可以大大减轻骨髓抑制和胃肠道不良反应，且不影响疗效。而口服地塞米松能有效地预防皮疹的发生。常规补充叶酸和维生素B12后，最常见的不良反应为恶心、疲乏和呕吐，Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制的发生率降低为6%左右，Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率减少为2%，而几乎无Ⅳ度血小板减少。
总之，通过培美曲塞近几年在临床上的应用，我们发现该药最常应用于胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌，且取得了不错的疗效。而应用于大肠癌、乳腺癌则相对较少，但仍取得了一定的疗效，且不良反应很少。所以应大力推广培美曲塞在恶性肿瘤中的应用，为广大患者提供更多的治疗机会。
参 考 文 献
[1] Li ST， Ma F， Sun Y. The antifolate new drug—Pemetrexed. Oncology Progress，2005，3(5)：471—476.
[2] Calvert H， MTA.A novelmultitargeted antifolate from preclinical to phase Ⅰand beyond summary and conclusions. Sem in Oncol， 1999，26(2Suppl6)：105—108.
[3] Scaglioti G， Parikh P， von Pawel J， et al. Phase Ⅲstudy comparing cisplatin plus gemcitabion with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy：naive patients with advanced—stage non—small cell lung cancer ......
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