宫颈癌及癌前病变中P16INK4A蛋白的表达及临床意义
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【摘要】 目的 探讨宫颈癌及癌前病变中P16INK4A蛋白的表达及临床意义。方法 采用S-P免疫组化法检测P16INK4A蛋白在宫颈癌(CC)、宫颈上皮内瘤样变(CIN)及正常宫颈组织中的表达。结果 P16INK4A蛋白在60例宫颈癌患者中表达阳性率为96.7%，在60例宫颈上皮内瘤样变患者中表达阳性率为88.3%，在10例正常宫颈组织中无阳性表达，三组相比较，宫颈癌组、宫颈上皮内瘤样变组阳性率明显高于正常宫颈组织组，差异具有统计学意义(P<0.01)，宫颈癌组阳性率虽较宫颈上皮内瘤样变组高，差异无统计学意义(P>0.05)。P16INK4A蛋白的表达与宫颈癌患者的年龄、病理分型无关(P>0.05)，与分化程度、临床分期和淋巴转移相关(P<0.05)。结论 P16INK4A蛋白在宫颈癌、宫颈上皮内瘤样变患者中存在过度表达，可作为早期筛查、早期诊断的敏感指标，P16INK4A蛋白可能成为判断宫颈癌预后的指标。
【关键词】 宫颈癌；癌前病变；P16INK4A蛋白；免疫组织化学
宫颈癌是发病率仅次于乳腺癌的女性恶性肿瘤，严重威胁女性的健康，近年来其发病率有增高的趋势。如果能在宫颈癌癌前病变期找到预示疾病进展的标志物对防治宫颈癌具有重大的意义[1]。相关科学研究表明，P16INK4A是参与细胞周期调控的基因，在宫颈癌的发生、发展中起到了关键的作用。我们通过对宫颈癌、宫颈上皮内瘤样变及正常宫颈中P16INK4A的表达进行分析研究及其在宫颈癌不同临床病理因素中的关系。为疾病的早期筛查、早期诊断及判断其预后提供有利的证据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2009年～2011年经手术切除或病理活检的组织标本130例，其中CC病例60例，CIN病例60例，正常宫颈组织病例10例。年龄27～62岁，平均年龄(43.5±12.8)岁。CIN分级：Ⅰ级8例，Ⅱ级10例，Ⅲ级12例。CC病理分型：鳞癌49例，腺癌11例；低分化18例、中高分化42例；国际妇产科联盟(FIGO)分期：Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期21例；淋巴结转移15例。所有患者均未进行过任何治疗，均经病理明确诊断。
1.2 方法 应用S-P免疫组化法进行检测。Pl6INK4A鼠抗人单克隆抗体、链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶免疫组化染色(S-P法)超敏试剂盒等均购自北京中杉金桥公司。标本均经过固定、包埋后以4 μm厚度切片、按照说明采用S-P法进行染色，DAB溶液显色、苏木素复染、脱水透明及光学树胶封片。用已知阳性切片作阳性对照，用磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗作阴性对照。
1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计处理，计数资料采用χ2 检验，以P<0.05为具有统计学意义。
2 结果
2.1 P16INK4A蛋白在三种组织中的表达比较 P16INK4A蛋白在60例宫颈癌患者中表达阳性58例，阳性率为96.7%；在60例宫颈上皮内瘤样变患者中表达阳性53例，阳性率为88.3%；在10例正常宫颈组织中无阳性表达，阳性率为0。P16INK4A蛋白阳性率在宫颈癌组、宫颈上皮内瘤样变组明显高于正常宫颈组织组，差异具有统计学意义(P<0.01)，宫颈癌组虽较宫颈上皮内瘤样变组高，差异无统计学意义(P>0.05)，2.2 P16INK4A蛋白表达与宫颈癌患者年龄的关系 P16INK4A蛋白在年龄>40岁36例患者中，呈阳性表现20例(20/36)；在年龄≤40岁24例患者中，呈阳性表现16例(16/24)；两者比较，差异无统计学意义(χ2=0.7407，P>0.05)。
2.3 P16INK4A蛋白表达与宫颈癌患者病理分型的关系 P16INK4A蛋白在鳞癌患49例者中，呈阳性表现例(36/49)；在腺癌患者11例中，呈阳性表现例(7/11)；两者比较，差异无统计学意义(χ2=0.0806，P>0.05)。
2.4 P16INK4A蛋白表达与宫颈癌患者分化程度的关系 P16INK4A蛋白在低分化患者18例中，呈阳性表现例(7/18)；在中高分化患者42例中，呈阳性表现例(30/42)；两者比较，差异有统计学意义(χ2=5.6438，P<0.05)。
2.5 P16INK4A蛋白表达与宫颈癌患者临床分期的关系 P16INK4A蛋白在Ⅰ～Ⅱ期患者39例中，呈阳性表现28例(28/39)；在Ⅲ～Ⅳ期患者21例中，呈阳性表现8例(8/21)；两者比较，差异有统计学意义(χ2=6.4591，P<0.05)。
2.6 P16INK4A蛋白表达与宫颈癌患者淋巴转移的关系 P16INK4A蛋白在淋巴结转移患者15例中，呈阳性表现5例(5/15)；在无淋巴结转移患者45例中，呈阳性表现30例(30/45)；两者比较，差异有统计学意义(χ2=5.1429，P<0.05)。
3 讨论
宫颈癌是一种严重威胁女性身体健康的恶性肿瘤。多年来，学者们在寻早能够预测宫颈癌及癌前病变的方法。研究发现，HPV与宫颈癌的发生、发展存在密切的关系，成为筛查癌前病变和宫颈癌的重要指标。随着细胞生物学和分子生物学的快速发展，进一步的加深人们对肿瘤的认识。自首次发现黑色素瘤患者存在，P16基因缺失后，又有学者报道发现肺癌、卵巢癌、乳腺癌等患者P16基因呈现异常低表达状态，而在宫颈组织中P16的阳性表达率均随着疾病的进展呈现逐渐升高的高表达状态[2]。抑癌基因P16INK4A被发现于人染色体9p21，是一种细胞周期的负性调节因子，其通过与cyclinD竞争结合CDK4，进而抑制G1期细胞分裂到S期，发挥抑制细胞增值的作用[3] ......
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