吉西他滨联合5—FU与奈达铂方案时辰化疗晚期食管癌临床观察(1)
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【摘要】 目的 探讨吉西他滨(GEM)联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)与奈达铂(NDP)时辰化疗晚期食管癌的近期疗效及不良反应。方法 GEM2000 mg/m2分d1、8 静脉点滴，5-Fu 2500 mg/m2 分d1～5(15：00-18：00)微量泵静脉输注，奈达铂75 mg/m2分d1-3静脉点滴，于5-Fu前2 h应用亚叶酸钙200 mg/d，21 d为1个周期，2个周期后评价疗效。结果 治疗周期中位值为4.5个周期，CR2例，PR14例，SD5例，PD5例，总有效率(CR+PR)为61.5%(16/26)。主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。无Ⅳ度骨髓抑制，口腔炎、肝肾毒性等均较轻。结论 吉西他滨(GEM)联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)与奈达铂(NDP)时辰化疗晚期食管癌疗效确切，安全性好。
【关键词】 吉西他滨；奈达铂；5-氟尿嘧啶；晚期食管癌
1.1 病例选择标准 选取于2008年2月至2010年3月在衡阳市中心医院治疗的晚期食管癌患者64例，所有患者均具有病理组织学诊断和可供客观评价的肿瘤病灶，且所选患者为初治或复发转移后未行其他治疗方案。化疗前KPS评分均≥50分，血常规、肝肾功能和心电图等各项指标均符合化疗要求，预计生存期≥3个月。
1.2 临床资料 64例患者男性39例，女性25例。年龄38～74岁，中位年龄60岁。转移部位包括肝、肺、淋巴结、骨、胸膜、单个转移灶8例，两个及以上转移灶18例，初治者31例，复发转移后再治者33例复治者曾行放疗。
1.3 治疗方法 均采用GFP方案：GEM2000 mg/m2分d1、8静脉点滴，5-Fu 2500 mg/m2分d1～5(15：00-18：00)微量泵静脉输注，奈达铂75 mg/m2分d1-3静脉点滴，于5-Fu前2 h应用亚叶酸200 mg/d，21 d为1个周期，2个周期后评价疗效。对疗效稳定及有效病例且毒副反应小于Ⅱ°者则继续化疗，直至完成4个治疗周期或出现不可耐受毒副反应为止。预防消化道副反应所用药物包括：昂达司琼(通过拮抗中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生)，出现呕吐时用甲氧氯普胺(具有5-HT4受体激动效应，对5-HT3受体有轻充抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区中多巴胺受体而提高延髓催吐化学感受区的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用)。治疗中～重度中性粒细胞减少采用重组人粒细胞刺激因子(特尔津)皮下注射；重度血小板计数减少采用注射用重组人白介素-11(巨和粒)对症处理。
1.4 评定标准 化疗进行2个周期后再行影像学检查进行客观疗效评价，近期疗效评定标准按照WHO关于实体瘤的疗效评定标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为总有效率。不良反应按照WHO毒性评定标准评定，分为Ⅰ-Ⅳ级。
2 结果
2.1 临床疗效 吉西他滨(GEM)联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)与奈达铂(NDP)时辰化疗晚期食管癌疗效显著(表1)。
2.2 毒副反应 由于化疗前均行锁骨下深静脉置管，故未见静脉炎的发生。较明显的毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应(表2)。
3 讨论
虽然肿瘤治疗已经取得很大进展，但食管癌预后很差，总的5年生存率在10%～20%，晚期食管癌5年生存率不超过10%[1]。目前顺铂+5-Fu仍为食管癌联合化疗的标准方案[2，3]，有效率可达25%～35%[4]。由于DDP胃肠道及肾毒性较大，加之晚期食管癌患者大多营养状况差，对化疗耐受性差，故需进一步探求高效低毒的治疗方法。NDP是新型的第二代有机铂类抗癌药物，用于治疗头颈部癌、食管癌和非小细胞肺癌等[5-7]，其作用机制与DDP基本一致，具有抗瘤谱广、治疗指数高、毒副反应小、与其他铂类制剂无完全交叉耐药、与 5-FU具有协同作用的特点，其主要剂量限制性毒性是骨髓抑制，而其肾、耳、中枢神经系统毒性均明显低于顺铂，消化道反应也较少，且不需要水化利尿[8-10]。本组患者均为水化利尿处理。
本组方案按照时辰化疗是因为细胞周期经历4个时相： DNA合成前期(G1期)DNA合成期(S期)DNA合成后期(G2期)和有丝分裂期(M期)依据细胞周期的特点，临床将抗肿瘤药分为细胞周期非特异性药物(CCNSA)和细胞周期特异性药物(CCSA)。CCNSA 能杀灭处于增值周期各时相甚至G0期的细胞。CCSA 仅对细胞周期的某些时相敏感，而对G0期的细胞不敏感。此外，人体细胞的有丝分裂在24 h之内呈现节律性变化，进入S期的细胞数于午夜到凌晨最少，而于日间(9～10时)最多。正常细胞的周期性节律变化，与二氢嘧啶脱氢酶(DPD)有关，DPD是一种5-FU代谢的限速酶，在人体细胞中呈现昼夜节律，从午夜到早10点其活性较其他时间提高将近50%[11]。由于DPD活性节律的调节，在每日凌晨4：00左右，5-FU的血药浓度最高，并且此时机体对5-FU的耐受性相对较高。此时抗肿瘤作用亦最强。本组有效率达到鳞癌55.36%，腺癌50.0%。本组联合化疗方案既考虑抗肿瘤药物作用的生化机制，又考虑到其生物学作用机制 ......
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