临床药物性肝损伤的探讨
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【摘要】 目的 探讨药物性肝损伤的发病原因及预防。方法 回顾分析120例患者的临床资料。结果 本组治愈99例,好转17例,其他转归4例。大部分患者于l~2个月肝功能恢复正常,胆汁淤积型恢复较慢,多在3~4个月内恢复正常。结论 药物性肝损伤许多药物均可引起,临床遇到任何肝病时都应考虑药源性肝损害的可能性,详细询问服药史并配合辅助检查。同时我们应掌握药物的性能,药物的代谢机制,毒副作用,重视药物安全性,严密观察其不良反应,减少药物性肝损伤的发生。
【关键词】药物性肝损害;抗结核药物;中草药;病理
药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)也叫药物性肝炎,是指临床用药治疗过程中,在应用药物治疗剂量的药物,由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。为了减少和避免药物性肝损伤的发生,我们对120例药物性肝损伤的临床资料进行总结,报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 我院2004年1月至2009年12月收治药物性肝损害患者120例,其中男72例,女48例,年龄18~85岁。120例患者中无明显症状者20例,出现纳差、乏力、腹胀82例,发热9例,皮疹15例,黄疸37例。本组120例均ALP升高,71例AKP升高,49例TBIL升高。
1.2 诊断标准 用药后1~4周或更长时间出现肝损害的表现;有发热、瘙痒、皮疹、黄疸等初发症状;有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床征象;末梢血中嗜酸性粒细胞>6%;淋巴细胞或巨噬细胞转化试验阳性;各型病毒性肝炎标志物、CMV IgM、EBV VCA IgM均阴性,并排除其他因素引起的肝内淤胆或肝细胞损伤;偶然再次用药后再次发生肝损害。标准(1)加(2)~(7)中任何两项即可考虑为药物性肝损害[1]。对原有肝病患者病情稳定但应用某些药物后又加重肝损害者也考虑与药物有关。
1.3 肝损伤类型和程度 按国际共识会议意见分类标准分为:肝细胞损伤型:丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常值上限(ULN)或ALT/碱性磷酸酶(AKP)≥5;胆汁淤积型:AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;混合型:ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之间。肝损伤程度:ALT达(2~5)×ULN,总胆红素(TBIL)正常者为轻度损害;单项ALT上升达(5~10)×ULN或<5×ULN,但TBIL达(2~5)×ULN为中度;ALT>5×ULN,TBIL>5×ULN者为重度。
1.6 方法 所有患者一经确诊立即停用有关或可疑药物,不能停用者减量或选用对肝脏损害小的药物。口服多种维生素,静脉或口服甘草酸二胺,静脉点滴极化液和还原谷光甘肽。病情严重者加用糖皮质激素或血浆、白蛋白等支持治疗。
1.7 疗效判断标准 治愈:临床症状、体征完全消失或明显改善,胆红素、转氨酶、r 谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围;好转:临床症状好转,肝功能指标较治疗前下降50%以上;未愈:症状体征无改善,肝功能指标改善不明显或病情加重;死亡。
2 结果
2.1 引起药物性肝损害的药物种类见表1。
2.2 治疗转归 本组治愈99例,好转17例,其他转归4例。大部分患者于1~2个月肝功能恢复正常,胆汁淤积型恢复较慢,多在3~4个月内恢复正常。
表1
引起肝损伤药物种类
药物种类例构成比(%)
中草药制剂3535
抗结核药物3028
抗生素类127
肿瘤化疗药物106
降糖药106
抗甲状腺药85
抗抑郁药64
性激素药43
降脂药22
抗高血压药物22
其他药物11
合计120100
3 讨论
目前临床上应用的药物种类越来越多,但引起药物性肝损伤的种类也越来越多。引起药物性肝损伤的原因包括毒性药物或药物代谢毒性产物的参与,或由于药物继发引起免疫反应,或是药物直接影响细胞生化代谢,最终导致肝细胞衰竭和死亡出现临床表现。临床上一般可分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物的直接毒性作用所致;后者根据其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应两类,即代谢特异质和过敏特异体质。药物在肝脏的代谢有赖于酶的催化,催化酶分为专一性酶和非专一性酶两类,前者如单胺氧化酶,后者为肝微粒体混合功能酶(肝药物代谢酶),是体内最重要的代谢酶。肝药物代谢酶是个大家族,其成员依次分为家族、亚家族及个体酶。药物引起肝损伤的机制主要包括细胞膜破坏、胆汁郁积、CYP450激活产生的代谢产物造成的损伤、TNFα激活诱导细胞凋亡、形成靶抗原激活免疫反应及线粒体损伤等。线粒体损害是药物、毒物诱致细胞损伤的早期共同事件,氧应激参与药物直接损伤、免疫介导损伤及代谢特异性损伤的发病过程。
药物性肝损害的病理表现可分为肝炎样改变、融合坏死、血管病变、脂肪变性、胆汁淤积、肉芽肿(非干酪性)、新生物(良恶性肿瘤)及毛玻璃样变性、色素沉着等其他相关病变。药物性肝损害没有特异性的组织学改变。组织学表现只能提示是否可能为药物性肝损害以及判定损伤的严重程度,并与药物应用剂量、用药持续时间、活检间隔时间及合并其他用药都有关。药物性肝损害治疗的关键是早期诊断,及时停用引起肝损害的药物并适当保肝,应用激化液、还原性谷胱甘肽、甘草酸二胺及多种维生素等。重病需应用糖皮质激素和血浆或白蛋白等支持治疗 ......
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