小剂量利妥昔单抗治疗难治性血小板减少性紫癜的临床研究
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1.2 治疗方法
所有患者均分为小剂量组及常规剂量组，其中小剂量组选择使用利妥昔单抗(美罗华，Rituximab，罗氏公司，批号20080044)100mg/m2溶于生理盐水中，静脉滴注，连续使用4周，治疗前30～60min分别给予患者异丙嗪(江苏林海药业，批号：0812021)50mg以及地塞米松(武汉银河化工，批号080827)15mg。利妥昔单抗首针速度为50mg/h，如果患者无异常的情况下每30分钟增加50mg/h，如患者输注过程出现不良反应则进行对症处理。常规剂量组使用375mg/m2的剂量，其他治疗方法同小剂量组，入组患者均进行相关支持治疗。两组患者其余基本资料对比无统计学差异。
1.3 疗效评估
患者治疗前后每周均检测血常规2次，治疗前后测定患者血清免疫球蛋白量，另外血小板数量回复的疗效标准包括：完全有效(CR)血小板数≥100×109/L，部分有效(PR)血小板数(50～100)×109/L，微效(MR)血小板数(30～50)×109/L，无效(NR)血小板数<30×109/L，并观察患者可能出现的药物不良反应以及出血状况。
1.4 统计学处理
应用SPSS13.0统计软件进行分析处理，数据以均数±标准差(χ±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血液常规变化指标比较
34例患者治疗前两组患者均有出血表现。治疗后两组患者均有部分患者止血且无再出血，两组出血情况与术前比较，差异有统计学意义(t＝8.562，P<0.05)。治疗前小剂量组患者血红蛋白、白细胞计数与治疗后比较，差异无统计学意义(t＝2.912，P>0.05)；血小板计数比较，差异有统计学意义(t＝8.241，P<0.05)。常规剂量组患者治疗前血红蛋白和白细胞计数与治疗后比较，差异无统计学意义(t＝2.342，P>0.05)；血小板计数比较，差异有统计学意义(t＝7.112，P<0.05)。见表1。
2.2 治疗效果比较
小剂量组患者治疗后有效率为94.12%，常规剂量组患者治疗后有效率为58.82%；两组有效率比较，差异有统计学意义(χ2＝5.88，P<0.05)。见表2。
2.3 免疫学指标变化比较
两组治疗前后，IgG(t＝0.912，P>0.05)、IgM(t＝1.411，P>0.05)、IgA(t＝1.001，P>0.05)均无明显变化，差异无统计学意义。见表3。
2.4 不良反应
小剂量组患者治疗过程中有1例患者在首次输注时出现轻度皮疹，常规剂量组患者中1例患者首次应用利妥昔单抗后出现全身肌肉酸痛、发热、多发等症状，患者给予异丙嗪后症状消失。术后小剂量组及常规剂量组各继发感染1例，均为继发带状疱疹病毒感染。
3 讨论
特发性血小板减少性紫癜亦称原发性或免疫性血小板减少性紫癜，其特点是骨髓巨核细胞发育成熟障碍，外周血小板显著减少，临床上多以皮肤黏膜或内脏出血为主，严重者可有鼻出血、牙龈渗血、妇女月经量过多等症状，少数患者将并发颅内出血从而导致患者死亡。疾病的病因及发病机制到目前为止仍不甚清楚，急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关。慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体。传统治疗中多使用激素治疗、大剂量丙种球蛋白、长春新碱、免疫抑制剂等，但对于一些难治性ITP的话此类治疗方法效果均不佳。由于血小板减少性紫癜中抗体均较正常人升高且治疗有效患者抗体滴度会降低[2]。因此针对抗体的治疗作为一种新的选择而被运用。抗体是由浆细胞产生的，而浆细胞是由成熟的B淋巴细胞转变而来的，因此降低B淋巴细胞的数量和活性可使病情得以部分控制[3]。
利妥昔单抗是一种采用基因工程研制的人鼠嵌合型抗人CD20的单克隆抗体(IgG1)，一般由鼠抗人CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体恒定区Fc片段构成。其含有1328个氨基酸，分子量大约为144kD，利妥昔单抗通过人IgG1恒定区与效应细胞的Fc受体结合从而介导补体依赖性细胞毒和抗体依赖性细胞毒作用溶解CD20+细胞从而介导B细胞减少的体液免疫反应。从而最终导致B细胞降低而最终控制病情[4]。文献研究[5]发现利妥昔单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用及补体依赖的细胞毒作用从而发挥作用，其可以直接抑制细胞生长或诱导B细胞凋亡甚至引起疫苗反应从而对特发性血小板减少性紫癜起到治疗的作用。本研究中发现，在使用利妥昔单抗治疗的难治血小板减少性紫癜的患者用药后血小板计数均得到显著的提高，通过临床研究我们发现，患者血小板升高有两个阶段：一个发生在治疗早期，患者在给药1～2次后血小板随即逐渐提高，持续到6～10周后达到一个峰值；另外一个阶段发生于治疗开始后6～8周时间血小板出现升高。本研究34例患者中，25例为治疗早期血小板升高，另外9例在治疗中后期血小板逐渐升高。此种起效模式到目前为止仍然不甚清楚，早期起效的可能与B淋巴细胞封闭了单核巨噬细胞系统有关，而中后期与B细胞克隆的清除有关[6]。王文等[7]对利妥昔单抗治疗糖皮质激素无效的特发性血小板减少性紫癜疗效观察的治愈率与我们使用常规剂量的利妥昔单抗治疗后有效率58.82%基本一致。其患者中有21例在治疗后平均20.2个月内血小板计数>50×109/L，卡普兰曲线分析显示第一次输注美罗华后36个月内无复发生存率为60%。孙善芳等[8]治疗的ITP患者中患者全部达到CR水平，平均反应时间为2周(1～12周)，其中有2人在48和68周后复发，药物治疗后所有的患者B细胞均减少。我们治疗中小剂量组患者达到CR水平的较高，而常规剂量组患者达到CR水平相对不如前者，而且具体机制尚有待进一步的研究论证，此外我们使用的检测指标中仍然以血小板指标等为主，迄今为止，大多数研究并未发现可以预测利妥昔单抗疗效的常规实验指标，但临床普遍认为早期接受利妥昔单抗治疗的患者预后要好于先接受其他治疗无效后再转用此药。
综上所述，我们研究认为小剂量的利妥昔单抗在治疗难治性血小板减少性紫癜效果明显，值得临床进一步推广。
[参考文献]
[1] 徐昕，徐茂忠，赵钰，等. 美罗华治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜8例疗效观察[J].山东医药，2010，50(33)：6.
[2] 张爱梅，张喜，孙鸿霞. 免疫抑制剂联合丙种球蛋白治疗难治性血小板减少性紫癜临床研究[J]. 医药论坛杂志，2008，29(19)：76-77.
[3] 罗曼，张克俭. 美罗华在成人难治性特发性血小板减少性紫癜中的临床应用[J]. 临床血液学杂志 ......
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