雷公藤多苷、来氟米特及小剂量激素治疗特发性膜性肾病的临床研究(2)
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1.4 不良事件
详细记录治疗过程中的各种不良应，如胃肠道反应、感染、肝肾功能损害、血液系统损害、女性月经、过敏反应情况等。
1.5 疗效评价
完全缓解指24h尿蛋白定量<0.5g，血白蛋白>35g/L，肾功能稳定；部分缓解指24h尿蛋白定量下降至治疗前50%以下，且≤3.5g/24h，肾功能稳定；无效指24h尿蛋白定量下降不足治疗前的50%，或定量>3.5g/24h，或血肌酐上升超过治疗前的50%。有效率＝完全缓解率+部分缓解率。
1.6 统计学方法
数据采用SPSS18.0统计学软件处理，定量数据以均数±标准差(χ±s)表示。不同治疗时间检测数据比较采用t检验，不同指标检测数据比较采用单因素方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
24例IMN患者中有1例患者治疗中期移居外地，电话随访治疗无效，1例患者因疗效不满意转上级医院调整用药。余22例患者完成12个月治疗随访观察。治疗3个月，2例(8.3%)完全缓解，9例(37.5%)部分缓解，有效率为45.8%。治疗6个月，3例(12.5%)完全缓解，15例(62.5%)部分缓解，有效率为75.0%。治疗12个月，完全缓解8例(33.3%)，部分缓解11例(45.8%)，有效率为79.1%。1例部分缓解患者6个月后复发。治疗过程中，大部分患者均能耐受药物，有6例患者治疗初期出现肝转氨酶升高超过正常值2倍，经减量及加强降酶治疗后，转氨酶恢复，有2例服药初期出现轻度恶心、纳差等胃肠不适，经对症护胃治疗后症状缓解，无感染、白细胞下降发生。
分析治疗过程中各时段临床指标的变化(表1)。治疗3个月后尿蛋白定量、血清白蛋白水平、血脂水平较治疗前相比有明显的改善(P<0.05)。血清肌酐水平在治疗6个月后亦改善显著(P<0.05)。谷丙转氨酶在治疗3个月时较治疗前升高显著(P<0.05)，但6个月后转氨酶恢复，与治疗前比较差异无统计学意义。治疗12个月时，依据疗效的不同将患者分为完全缓解组、部分缓解组和无效组，比较三组患者治疗前及12个月时的一般情况及临床指标(表2、表3)，结果完全缓解组年龄低于无效组，与无效组相比差异显著(P<0.05)，治疗前完全缓解组血甘油三酯水平较无效组低，差异有显著性(P<0.05)，尿蛋白定量、血清白蛋白三组之间差异无统计学意义，但12个月后二者明显改善(P<0.05)。同时治疗12个月后三组肾功能均有不同程度的恢复，但差异无统计学意义，治疗前后三组之间谷丙转氨酶差异无统计学意义。
3 讨论
IMN在我国约占原发性肾小球疾病的10%，仅次于IgA肾病和系膜增生性肾小球肾炎。目前IMN发病机制虽尚未完全阐明，但越来越多的研究已证实抗体介导的免疫反应在IMN中的作用。对临床表现为大量蛋白尿的IMN，特别在伴有肾功能受损者，积极免疫干预治疗可延长肾脏存活时间[2]。单用糖皮质激素不能提高蛋白尿的完全缓解率及部分缓解率，也不能提高肾脏的长期存活率[3，4]。大剂量雷公藤联合小剂量激素治疗IMN起得了较好的临床效果[5]，但我们应用的过程中，患者不易耐受，出现剧烈胃痛、女性闭经、脱发，部分患者不能顺利完成治疗。近年来临床多靶点治疗狼疮给我们提供了思路[6]。
本研究中，我们应用维持剂量的TW及LEF联合小剂量糖皮质激素治疗IMN，治疗6个月后TW及LEF剂量再减半，结果显示6个月及12个月总缓解率分别为75.0%和79.1%，可见该方案对IMN的治疗是有效的。雷公藤具有明确的抗炎和免疫抑制作用已于多年的临床应用和相关基础研究中得以证实，其在自身免疫疾病及器官移植抗排斥反应中治疗作用已得到认可。而LEF可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶的活性抑制淋巴细胞增殖，减少自身抗体和炎性反应。但LEF治疗过程常见转氨酶升高，特别是治疗前已有转氨酶升高的患者，从而限制了LEF的应用。本组24例IMN患者治疗前就有8例(33.3%)谷丙转氨酶轻度升高。我们治疗初采用维持剂量的TW及LEF，6个月后再次减为半量维持，目的是想通过低剂量药物及不同靶点治疗，起到控制病情及提高安全性的作用。事实上，我们的研究结果显示，治疗过程中无一例患者因副作用而退出治疗，治疗3个月后尿蛋白定量、血清白蛋白水平均有明显的改善(P<0.05)，血清肌酐水平在治疗6个月后亦改善显著(P<0.05)。而谷丙转氨酶在治疗初虽有升高，但6个月后转氨酶恢复治疗前水平，说明TW及LEF联合小剂量糖皮质激素治疗IMN是有效、安全的。
我们在治疗12个月后将24例患者按完全缓解、部分缓解及无效分成三组，分析其治疗前及12个月后的相关指标，发现完全缓解患者的平均年龄明显小于无效组(P<0.05)，与文献一致[5]，证实年龄是影响膜性肾病疗效的一个重要因素之一，年龄俞高疗效越差。治疗前，三组甘油三酯水平差异显著，治疗12个月后，差异无显著性，治疗前及治疗12个月后三组之间血肌酐差异无统计学意义，但12个月后三组肾功能均有不同程度的恢复。因此，肾功能恢复情况、血脂的高低与疗效有一定关系。另外，缓解患者高血压的发生率较无效患者偏低，差异虽无统计学意义，但与疗效存在一定的关系，还有待今后进一步分析总结。
本组资料显示，来氟米特、雷公藤多苷与小剂量泼尼松三联治疗IMN是安全有效的。该疗法可减少糖皮质激素、来氟米特及雷公藤多苷的用量，价格低廉，12个月的治疗观察无严重不良反应。但不足的是本研究我们未能收到更多的病例设立对照组，因此，该方案的疗效尚有待于进一步扩大样本的循证医学证实。
[参考文献]
[1] Du Buf-Vereijken PW，Branten AJ，Wetzels JF. Idiopathic membranous nephropathy： outline and rationale of a treatment strategy[J]. Am J Kidney Dis，2005，46(6)：1012-1029.
[2] Beck LH Jr，Bonegio RG，Lambeau G，et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J] ......
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