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编号:12131923
统计学在药物临床试验中的应用(1)
http://www.100md.com 2011年9月5日 李琳
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    参见附件(1903KB,2页)。

     [摘要] 概括介绍了统计学在临床试验中的主要应用。介绍了临床试验中主要统计学分析人群和临床试验中显著性检验:优效性检验、非劣性检验、等效性检验以及优效性与非劣性检验之间的转化;统计学在安全性分析的应用;统计学差异与临床意义差异的异同点。

    [关键词] 临床试验;统计学;GCP

    [中图分类号] R195[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701(2011)25-75-02

    Statistical Applications in Clinical Trials

    LI Lin

    Beijing Rongchang Drug Research Institute,Beijing 100078,China

    [Abstract] An overview of statistics in clinical trials. Describes the main statistical analysis of clinical trials and clinical trials group significance test:test of superiority,non-inferiority testing, equivalency testing and switching between superiority and non-inferiority. Statistical applications in the safety analysis. Statistically significant and clinically differences in the similarities and differences.

    [Keywords] Clinical trials;Statistics;GCP

    在药物临床试验研究中,受试者是人。人是具有变异性的生物体,而研究具有变异性的事物或现象的变化规律,需要应用统计学的思维方法和技术手段。统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。

    1统计在药物临床试验中的重要作用

    在临床试验设计阶段就要考虑统计原则,否则所获得的试验数据结果将非常糟糕。新药的有效性和安全性需要按照药品临床试验管理规范(GCP)的原则实施临床试验来加以确证[1]。GCP对临床试验统计学的要求包括四个方面:统计学设计、统计分析计划、数据管理和处理以及临床和统计学报告。统计人员要与临床试验其他专业人员密切合作,以确保在药物临床试验中能恰当地应用统计原则。

    2统计学与试验设计

    临床试验按其目的大体可分“验证性(Confirmatory)”试验和“探索性(Exploratory)”试验。验证性试验是控制良好的试验,总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设,并且在试验完成后对此进行检验;验证性试验必须提供疗效和安全性的可靠证据。新药临床试验中大部分是验证性试验,验证性试验包括所有的Ⅲ期试验、大多数Ⅳ期试验以及一些晚期的Ⅱ期试验。但一个临床试验常具有验证性和探索性两方面。

    对于每一个支持上市申请的临床试验,所有关于设计、实施和统计分析的要点应当于试验开始前在试验方案中写明。试验方案中的统计学设计包括试验设计、样本量的确定和为避免偏差而采用的技术。试验样本量的确定有很多种计算方法,其中验证性试验大多都是建立在假设检验基础上的研究设计,因此对其样本量的计算主要基于检验假设、显著性水平及把握度等。试验中为避免偏差而采用的随机化、对照原则技术。

    3临床试验中统计学分析人群[2]

    3.1PP人群(per-protocol)

    一般定义为所有按方案要求完成相关观察并符合下列条件者构成PP人群:①依从性在80%~200%者;②试验期间未服禁止药物;③符合入选标准不具有任何一项排除指标;④完成全部计划访视且完成CRF规定填写内容。

    3.2FAS人群(全分析集)

    主要疗效指标的最终评价同时进行FAS人群分析。FAS人群为根据ITT(intention-to-treat analysis,意向性分析)分析原则确定的理想受试者人群。所有经随机化入组,至少服用过一次研究药物的人群,并至少有一次疗效评估的人,都将计入ITT人群。主要疗效指标的缺失,将采用最后一次观察结果转结的方法,即LOCF(Last Observation Carry Forward,简称LOCF)法,使各组在终点时评价疗效的受试者数与试验开始时保持一致。

    3.3安全性分析(Safety人群)

    指所有经随机化入组,至少服用过一次研究药物的人群,用于安全性评估。所有来自受试者的安全信息记录都会予以评估,包括不良事件和实验室检查结果。

    4临床试验中显著性检验

    临床试验目的是判断试验组的有效性时,首先要对试验组与对照组的疗效差异进行显著性检验。

    4.1优效性假设检验

    当对照采用的是安慰剂对照或空白对照时,临床试验的目的主要是确定试验组的疗效是否比对照组好,或者当采用标准对照,研究者想了解试验药物疗效是否优于对照药物,这时两组疗效差异的显著性检验需用优效性检验(传统的假设检验)。通常优效性试验取的都是双侧0.05显著水平。可通过双侧0.05显著水平或双侧95%可信区间两种方法来实现,当然优效性试验要求P<0.05或两组疗效(治疗-对照)之差的95%可信区间的下限大于0。

    a.建立检验假设

    以T代表试验组的疗效,以S代表标准对照组的疗效。

    H0:μT=μS,即实验组与对照组疗效相同。

    H1:μT≠μS,即实验组与对照组疗效不同。

    b.计算统计量。

    c.确定P值,做出结论。

    4.2非劣效性假设检验

    如果临床试验时对照组采用的是肯定有效的传统药物进行治疗(称标准对照或阳性对照),试验的目的是考察新的治疗方法的疗效是否不比“标准”治疗方法差 ......

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