注射用头孢拉宗钠局部毒性实验研究(2)
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供试品高、低剂量组、阴性对照组大鼠背部皮肤未出现蓝色反应斑。阳性对照组大鼠背部皮肤在1∶2稀释点蓝色反应斑的直径均值为9.3mm；1∶4稀释点蓝色反应斑的直径均值为7.7mm。被动皮肤过敏反应结果为阴性。见表5。
3 讨论
注射用头孢拉宗钠血管刺激性实验、溶血实验给药浓度为临床给药浓度，结果均为阴性；被动皮肤过敏实验结果也为阴性，给药剂量大于临床给药剂量。
在全身过敏实验(active systemic allergy，ASA)[5]中，SFDA《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》指出，低剂量应为人临床最大给药剂量[4]。在实际实验中，笔者发现，在给予注射用头孢拉宗钠人临床最大给药剂量时，豚鼠在第2次致敏后摄食减少，在第3次致敏后陆续出现动物死亡。在2周的观察期结束时供试品给药组动物所剩无几。对死亡豚鼠进行解剖时发现豚鼠胃肠道内食物无法消化，导致进食减少，最后导致动物死亡。
豚鼠消化系统功能较弱，食物通过盲肠、大肠相当缓慢，部分食物可在肠道保持48h，许多营养成分由肠道微生物菌群将纤维素分解后释放出来，因而维持肠道微生物菌群的平衡是非常重要的。豚鼠对青霉素、四环素、杆菌肽、金霉素、红霉素等抗生素类药物反应大，较大剂量用药后常可引起急性肠炎、甚至致死。而头孢拉宗钠系广谱抗菌药，对G+细菌有很强的杀菌作用，在作用到豚鼠后，会破坏豚鼠的消化功能，可能引起急性肠炎致死。可见动物死亡并不是由注射用头孢拉宗钠可能引起的过敏反应致死。
在注射用头孢拉宗钠ASA实验中，低剂量组无法在不低于人临床剂量的情况下完成豚鼠的前期致敏过程。在给药剂量降低至人临床剂量0.4、0.2倍后，豚鼠至观察期结束时没有死亡，激发后供试品给药组动物也没有阳性反应发生。注射用头孢拉宗钠ASA反应为阴性。在ASA实验中，注射用头孢拉宗钠低剂量无法在不低于人临床剂量的情况下完成豚鼠的前期致敏过程。
《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》制定时间为2005年，距今已有6年时间，笔者建议在以后的修订中，应该考虑到不同种类药物对实验动物的特定作用，如在ASA实验中，抗生素类药物对豚鼠肠道菌群的影响，可能引起豚鼠因非过敏反应死亡，从而避免实验中假阳性的结果或与指导原则相悖的现象出现。
[参考文献]
[1] Isamu Saikala，Shuntraro Takano，Hiroyuki Imaizumi. 7-Me-thoxycephalosporins and pharmaceutical composition comprising the same[P]. US4263292.1981.
[2] Takano S，Takakura I，Ochiai H，et al. Studies on beta-lactam antibiotics for medicinal purpose. XIII. Synthesis and structure-activity relationships of 7 beta-[alpha-(4-alkyl-2 ......
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