脑梗死复发患者血小板活化及阿司匹林抵抗研究(3)
3.2 阿司匹林抵抗与脑梗死的复发
20世纪60年代以后发现阿司匹林有较好的抗血栓作用而被广泛用于脑梗死的预防。阿司匹林凭借着其潜在的抗动脉粥样硬化能力仍然是临床上对于血管事件一级预防和二级预防的首选治疗用药。阿司匹林用于抗血小板聚集的作用机制是使环氧化酶-1(COX-1)的活性部位丝氨酸-529不可逆乙酰化，从而导致COX-1永久失活，减少血小板中血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的生成从而抑制血小板活化和聚集。然而阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异。在口服常规剂量阿司匹林的患者中，有部分患者无明显疗效，仍发生血栓栓塞事件，这些患者可能存在阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。Bennett D等[7]研究提到阿司匹林抵抗是复发性心肌梗死的重要危险因素，至于其是否为脑梗死复发的危险因素还缺乏证据。这方面的研究国内外均报道少。
本研究发现，服用拜阿司匹林7～10 d后复发性脑梗死患者阿司匹林抵抗发生率明显高于初发患者。上述结果提示：阿司匹林抵抗在脑梗死复发过程中可能起着重要作用，可能是脑梗死复发的重要危险因素之一。目前AR发生的确切机制尚未完全明了，可能与下列因素相关：①对血小板环氧化酶-1(COX-1)的抑制减弱：实验证明小剂量(50～325 mg)阿司匹林即可阻滞95%的血小板COX-1活性，达到防治目的，而有些患者在服用大剂量(>1000 mg)阿司匹林后仍为“抵抗”，效果也往往很不理想[8]。②非甾体抗炎药的影响：非甾体抗炎药与COX-1的某些部位有较强的亲和力，与阿司匹林竞争性结合COX-1，使阿司匹林不能乙酰化COX-1。现已证明，非甾体消炎药中的布洛芬、吲哚美辛、萘普生、噻洛芬酸能阻断阿司匹林的抗血小板效应，导致继发性阿司匹林抵抗[9]。③不同的个体之间可能存在COX-1基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)现象，这种多态性可影响COX-1蛋白结构，改变阿司匹林作用活化位点的结构，从而阻碍阿司匹林的乙酰化作用，使其对阿司匹林产生的抑制效果敏感性极不均一。这可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础。④COX-2为诱导型环氧化酶，主要存在于单核细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞中，在被阿司匹林抑制后很快被诱导合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同，当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的表达可增强10～20倍，而阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。这些提示，在动脉粥样硬化等炎症过程中，COX-2过度表达可能是阿司匹林抵抗的原因之一[10]。⑤血小板GpⅡb/Ⅲa、GpⅠa、GpⅠb的基因多态性及吸烟、糖尿病、高脂血症、应激等各种因素均会影响到血小板的聚集率，与阿司匹林抵抗相关。
, 百拇医药
有研究表明阿司匹林抵抗患者的死亡、心肌梗死或缺血性卒中风险是阿司匹林敏感者的3倍[11]。因此在脑梗死患者的二级预防中服用阿司匹林期间有必要进行血小板聚集率的检查，尽早发现和识别AR，及时调整二级预防策略。对阿司匹林有抵抗患者如何处理目前尚无明显有效的特异性治疗策略。可能有效的治疗方法：①增大阿司匹林剂量：有研究表明，增加阿司匹林的剂量不能改善所有阿司匹林抵抗，相反，剂量增大可能会增高继发性出血和胃肠道溃疡等不良反应发生率。②换用其他的抗血小板药物，如氯吡格雷。有人提出对于阿司匹林可耐受但治疗无效时，可应用阿司匹林+缓释型双嘧达莫进行二级预防；对于不能耐受阿司匹林的患者，建议单用氯吡格雷[12]。
[参考文献]
[1]Iwamoto T，Kubo H，Takasaki M. Platelet activation in the cerebral circulation in different subtypes of ischemic stroke and Binswanger’s disease[J]. Stroke，1995，26(1)：52-56.
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[2]Htun P，Fateh-Moghadam S，Tomandl B，et al. Course of platelet activation and platelet-leukocyte interaction in cerebrovascular ischemia[J]. Stroke，2006，37(9)：2283-2287.
[3]Michelson AD，Barnard MR，Krueger LA，et al. Circulating monocyte-platelet aggregates are a more sensitive marker of in vivo platelet activation than platelet surface P-selectin：studies in baboons，human coronary intervention，and human acute myocardial infarction[J]. Circulation，2001，104(13)：1533-1537.
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[4]Klinkhardt U，Harder S. Flow cytometric measurement of platelet-leukocyte aggregates：a possible target to monitor platelet function?[J]. Semin Thromb Hemost，2005，31(4)：400-403.
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[9]Gladding PA，Webster MW，Farrell HB，et al. The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers[J]. Am J Cardiol，2008，101(7)：1060-1063.
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[10]Clappers N，van Oijen MG，Sundaresan S，et al. The C50T polymorphism of the cyclooxygenase-1 gene and the risk of thrombotic events during low-dose therapy with acetyl salicylic acid[J]. Thromb Haemost，2008，100(1)：70-75.
[11]Chen WH，Cheng X，Lee PY，et al. Aspirin resistance and adverse clinical events in patients with coronary artery disease[J]. Am J Med，2007，120(7)：631-635.
[12]Coma-Canella I，Velasc A. Variability in individual responsiveness to aspirin：clinical implications and treatment[J]. Cardiovasc Hcmatol Disord Drug Targets，2007，7(4)：274-287.
(收稿日期：2011-12-22), 百拇医药(潘小云 易兴阳 池丽芬 潘继豹)
20世纪60年代以后发现阿司匹林有较好的抗血栓作用而被广泛用于脑梗死的预防。阿司匹林凭借着其潜在的抗动脉粥样硬化能力仍然是临床上对于血管事件一级预防和二级预防的首选治疗用药。阿司匹林用于抗血小板聚集的作用机制是使环氧化酶-1(COX-1)的活性部位丝氨酸-529不可逆乙酰化，从而导致COX-1永久失活，减少血小板中血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的生成从而抑制血小板活化和聚集。然而阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异。在口服常规剂量阿司匹林的患者中，有部分患者无明显疗效，仍发生血栓栓塞事件，这些患者可能存在阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。Bennett D等[7]研究提到阿司匹林抵抗是复发性心肌梗死的重要危险因素，至于其是否为脑梗死复发的危险因素还缺乏证据。这方面的研究国内外均报道少。
本研究发现，服用拜阿司匹林7～10 d后复发性脑梗死患者阿司匹林抵抗发生率明显高于初发患者。上述结果提示：阿司匹林抵抗在脑梗死复发过程中可能起着重要作用，可能是脑梗死复发的重要危险因素之一。目前AR发生的确切机制尚未完全明了，可能与下列因素相关：①对血小板环氧化酶-1(COX-1)的抑制减弱：实验证明小剂量(50～325 mg)阿司匹林即可阻滞95%的血小板COX-1活性，达到防治目的，而有些患者在服用大剂量(>1000 mg)阿司匹林后仍为“抵抗”，效果也往往很不理想[8]。②非甾体抗炎药的影响：非甾体抗炎药与COX-1的某些部位有较强的亲和力，与阿司匹林竞争性结合COX-1，使阿司匹林不能乙酰化COX-1。现已证明，非甾体消炎药中的布洛芬、吲哚美辛、萘普生、噻洛芬酸能阻断阿司匹林的抗血小板效应，导致继发性阿司匹林抵抗[9]。③不同的个体之间可能存在COX-1基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)现象，这种多态性可影响COX-1蛋白结构，改变阿司匹林作用活化位点的结构，从而阻碍阿司匹林的乙酰化作用，使其对阿司匹林产生的抑制效果敏感性极不均一。这可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础。④COX-2为诱导型环氧化酶，主要存在于单核细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞中，在被阿司匹林抑制后很快被诱导合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同，当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的表达可增强10～20倍，而阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。这些提示，在动脉粥样硬化等炎症过程中，COX-2过度表达可能是阿司匹林抵抗的原因之一[10]。⑤血小板GpⅡb/Ⅲa、GpⅠa、GpⅠb的基因多态性及吸烟、糖尿病、高脂血症、应激等各种因素均会影响到血小板的聚集率，与阿司匹林抵抗相关。
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(收稿日期：2011-12-22), 百拇医药(潘小云 易兴阳 池丽芬 潘继豹)