他克莫司过量导致肾移植术后严重不良反应1例
[摘要] 目的 观察因未系统监测他克莫司药物谷值浓度导致的多种毒性反应。 方法 通过对我科收治的1例移植肾术后尿毒症患者采用持续床旁血液滤过治疗。治疗前给予持续低流量吸氧、镇静、补钙、补液、吸痰对症治疗。 结果 患者入院后经给予降压、营养脑细胞、抑酸、升血、补钾、纠正贫血、床旁血液滤过治疗后，生活完全自理，好转出院。现于我院门诊规律血液透析治疗。 结论 药物谷值浓度检测是临床医生监测免疫抑制剂应用的有利工具。患者坚持定期随访和培养移植受者的依从性也是保证免疫抑制剂正确使用、提高移植物长期存活率的重要环节。
[关键词] 他克莫司；药物谷值浓度；不良反应
[中图分类号] R699.2[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701(2012)10-0124-01
他克莫司(tacrolimus，TAC)是新一代钙调神经磷酸酶抑制药，其作用机制是作用于T淋巴细胞早期阶段，并通过与T淋巴细胞表面受体结合而抑制辅助T淋巴细胞活化和增殖[1]。他克莫司免疫抑制作用强，目前主要应用于防治肝脏或肾脏移植术后移植物的排斥反应，对于环磷酰胺(CTX)及环孢素(CsA)治疗无效的患者仍有一定作用。但由于其治疗窗狭窄，用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整，而且用药个体化要求较高，定期监测其血药浓度对指导临床用量、降低排斥发生率和减少毒副作用具有重要价值[2，3]。近年来，国内外对其不良反应的相关报道尚少见。笔者所在科室2011年8月收治1例因移植肾术后未系统监测谷值浓度，进而导致出现急性肾功能不全(非少尿型)、代谢性酸中毒、严重不良反应的患者。经及时监测血药浓度、调整免疫排斥用药方案、对症治疗、多次持续性床旁血液滤过治疗后，患者上述病情均明显缓解，获得满意疗效，现报道如下。
, 百拇医药
1临床资料
患者，男性，37岁，因“肾移植术后6年，发现肾功能不全1月余”入院。2005年6月因尿毒症于沈阳军区陆军总医院行右肾移植术，术中顺利，术后一直口服抗免疫药物治疗，定期监测血药谷值浓度(ELISA 800法)，复查肾功能、离子、血常规等检查，各项指标大致正常。1年前患者遵医嘱调整免疫排斥药物方案：停用CsA，改用口服他克莫司[安斯泰来制药(中国)有限公司生产，国药准字H20060047](2 mg，2次/d，口服)和晓悉胶囊(0.5 g，2次/d，口服)。后因患者个人原因未再监测他克莫司的血药谷值浓度、定期减量。此后1年间患者无明显诱因出现间断性腹泻，均为稀便，约(6～7)次/d，无腹痛，无里急后重，未服用任何药物，1年内体重下降约25 kg。1个月前开始出现面色晦暗，3 d前患者无明显诱因出现胸闷、呼吸费力，伴有周身乏力，无发热、恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无尿量变化，未给予特殊治疗。于我院门诊查：血红蛋白37 g/L，淋巴细胞12.3%，中性粒细胞84.8%；尿素氮51.64 mmol/L，肌酐1 428 μmol/L，钙1.59 mmol/L，氯108 mmol/L，钾5.1 mmol/L，磷3.11 mmol/L，间接胆红素2.21 μmol/L，二氧化碳结合力5.6 mmol/L，尿酸700 μmol/L。双肾输尿管膀胱超声：左肾萎缩、右肾未探及；移植肾未见明显异常。门诊以“急性肾功能不全”收入我科。
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查体：血压170/100 mm Hg，体重70 kg，身高172 cm。面色晦暗，表情焦虑，呼吸急促。重度贫血貌，睑结膜苍白，全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未及，未见皮疹、淤点、淤斑。右侧肺底呼吸音较弱。心脏听诊未见异常。腹部未见异常，双下肢无水肿。初步诊断：①急性肾功能不全(非少尿型)、肾性高血压、肾性贫血；②代谢性酸中毒；③高尿酸血症；④右肾移植术后；⑤左肾萎缩。
入院后查患者他克莫司血药浓度为34 μg/L，远远超出了此药的治疗窗浓度[4][病程>6个月时(3～8)μg/L较为适宜；>20 μg/L为潜在中毒浓度]。根据上述情况，及时将他克莫司用量调整为(1 mg，3次/d，口服)，其余免疫抑制剂用量不变。同时给予降压、营养脑细胞、抑酸、升血、补钾、纠正贫血、床旁血液滤过治疗(经治疗4次后过渡为血液透析治疗)。患者于治疗第5天12∶32无明显诱因出现双眼上翻，牙关紧闭，面部、四肢抽搐，呕吐，呕吐物为胃内容物，痰液为鲜红色。急查离子：离子氯97 mmol/L，钾3.7 mmol/L，钙2.09 mmol/L，磷2.57 mmol/L，二氧化碳结合力25 mmol/L。经给予持续低流量吸氧、镇静、补钙、补液、吸痰对症治疗后，上述病情明显缓解。治疗第7天，复查他克莫司血药浓度为12.6 μg/L，进一步调整他克莫司的剂量(1.5 mg，2次/d，口服)。治疗第14天，复查他克莫司的血药浓度为6.1 μg/L，将他克莫司用量减为1.0 mg，2次/d，同时给予泼尼松10 mg/d，口服。经上述治疗，患者病情明显好转，入院第21天，复查各项指标：血常规：血红蛋白93 g/L，淋巴细胞15.6%，中性粒细胞74.8%；肾功能：血肌酐572 mmol/L，尿素氮10.62 mmol/L，二氧化碳结合力17 mmol/L，肝功能、离子、血脂均正常。继续上述治疗至27 d后，患者生活完全自理，好转出院。出院后随访1个月，患者能正常生活和工作，现于我院门诊规律血液透析治疗。
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2讨论
本病例是典型的因未定期监测血药谷值浓度而导致的免疫抑制剂毒性反应。众所周知，他克莫司在临床应用10多年来，其在预防肾移植术后急性排斥反应方面的疗效和安全性已得到许多临床试验研究所证实。但他克莫司药物浓度过高导致的诸多不良反应却鲜有报道。据有关文献报道[5]，他克莫司不良反应包括高血压、血糖代谢紊乱、牙龈增生、高血钾、低血镁、肾毒性、神经毒性、胃肠功能紊乱、脱发等。本病例合并有较重的肾毒性、神经毒性、胃肠功能紊乱等。
血药浓度检测是临床医生监测免疫抑制剂应用的有利工具。建议对主要免疫抑制剂定期检测其浓度谷值，对吸收不良或延迟吸收者检测其用药后曲线下面积(AUC)。关于肾移植和肝移植后他克莫司的理想治疗范围，目前一般推荐移植后初期12 h全血谷浓度为(5～20)μg/L。此外，患者坚持定期随访和培养移植受者的依从性也是保证免疫抑制剂正确使用、提高移植物长期存活率的十分重要的环节。基于经济原因或依从性等因素，部分移植受者自行更换、撤减、甚至停用免疫抑制剂的情况时有发生。因此，坚持不懈地做好随访教育工作，加强实施移植受者健康保护策略，是一项长期而艰巨的任务。
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[参考文献]
[1]Westhoff TH，van der Giet M. Tacrolimus in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome[J]. Expert Opin Investig Drugs，2007，16(7)：1099-1110.
[2]Venkataramanan R，Swaminathan A，Prasad T，et al. Clinical pharmacokinetics of tacrolimus[J]. Clin Pharmacokinet，1995，29(6)：404-430.
[3]Jusko WJ，Thomson AW，Fung J，et al. Consensus document: therapeutic monitoring of tacrolimus (FK-506)[J]. Ther Drug Monit，1995，17(6)：606-614.
[4]夏东亚，史国兵，蒋苓. 6062例次他克莫司全血浓度监测结果分析[J]. 医药导报，2008，27(8)：999-1001.
[5]陈国栋，陈立中. 他克莫司在肾移植中应用新进展[J]. 器官移植，2011，2(1)：46-49.
(收稿日期：2012-01-16), http://www.100md.com(吴健)
[关键词] 他克莫司；药物谷值浓度；不良反应
[中图分类号] R699.2[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701(2012)10-0124-01
他克莫司(tacrolimus，TAC)是新一代钙调神经磷酸酶抑制药，其作用机制是作用于T淋巴细胞早期阶段，并通过与T淋巴细胞表面受体结合而抑制辅助T淋巴细胞活化和增殖[1]。他克莫司免疫抑制作用强，目前主要应用于防治肝脏或肾脏移植术后移植物的排斥反应，对于环磷酰胺(CTX)及环孢素(CsA)治疗无效的患者仍有一定作用。但由于其治疗窗狭窄，用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整，而且用药个体化要求较高，定期监测其血药浓度对指导临床用量、降低排斥发生率和减少毒副作用具有重要价值[2，3]。近年来，国内外对其不良反应的相关报道尚少见。笔者所在科室2011年8月收治1例因移植肾术后未系统监测谷值浓度，进而导致出现急性肾功能不全(非少尿型)、代谢性酸中毒、严重不良反应的患者。经及时监测血药浓度、调整免疫排斥用药方案、对症治疗、多次持续性床旁血液滤过治疗后，患者上述病情均明显缓解，获得满意疗效，现报道如下。
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1临床资料
患者，男性，37岁，因“肾移植术后6年，发现肾功能不全1月余”入院。2005年6月因尿毒症于沈阳军区陆军总医院行右肾移植术，术中顺利，术后一直口服抗免疫药物治疗，定期监测血药谷值浓度(ELISA 800法)，复查肾功能、离子、血常规等检查，各项指标大致正常。1年前患者遵医嘱调整免疫排斥药物方案：停用CsA，改用口服他克莫司[安斯泰来制药(中国)有限公司生产，国药准字H20060047](2 mg，2次/d，口服)和晓悉胶囊(0.5 g，2次/d，口服)。后因患者个人原因未再监测他克莫司的血药谷值浓度、定期减量。此后1年间患者无明显诱因出现间断性腹泻，均为稀便，约(6～7)次/d，无腹痛，无里急后重，未服用任何药物，1年内体重下降约25 kg。1个月前开始出现面色晦暗，3 d前患者无明显诱因出现胸闷、呼吸费力，伴有周身乏力，无发热、恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无尿量变化，未给予特殊治疗。于我院门诊查：血红蛋白37 g/L，淋巴细胞12.3%，中性粒细胞84.8%；尿素氮51.64 mmol/L，肌酐1 428 μmol/L，钙1.59 mmol/L，氯108 mmol/L，钾5.1 mmol/L，磷3.11 mmol/L，间接胆红素2.21 μmol/L，二氧化碳结合力5.6 mmol/L，尿酸700 μmol/L。双肾输尿管膀胱超声：左肾萎缩、右肾未探及；移植肾未见明显异常。门诊以“急性肾功能不全”收入我科。
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查体：血压170/100 mm Hg，体重70 kg，身高172 cm。面色晦暗，表情焦虑，呼吸急促。重度贫血貌，睑结膜苍白，全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未及，未见皮疹、淤点、淤斑。右侧肺底呼吸音较弱。心脏听诊未见异常。腹部未见异常，双下肢无水肿。初步诊断：①急性肾功能不全(非少尿型)、肾性高血压、肾性贫血；②代谢性酸中毒；③高尿酸血症；④右肾移植术后；⑤左肾萎缩。
入院后查患者他克莫司血药浓度为34 μg/L，远远超出了此药的治疗窗浓度[4][病程>6个月时(3～8)μg/L较为适宜；>20 μg/L为潜在中毒浓度]。根据上述情况，及时将他克莫司用量调整为(1 mg，3次/d，口服)，其余免疫抑制剂用量不变。同时给予降压、营养脑细胞、抑酸、升血、补钾、纠正贫血、床旁血液滤过治疗(经治疗4次后过渡为血液透析治疗)。患者于治疗第5天12∶32无明显诱因出现双眼上翻，牙关紧闭，面部、四肢抽搐，呕吐，呕吐物为胃内容物，痰液为鲜红色。急查离子：离子氯97 mmol/L，钾3.7 mmol/L，钙2.09 mmol/L，磷2.57 mmol/L，二氧化碳结合力25 mmol/L。经给予持续低流量吸氧、镇静、补钙、补液、吸痰对症治疗后，上述病情明显缓解。治疗第7天，复查他克莫司血药浓度为12.6 μg/L，进一步调整他克莫司的剂量(1.5 mg，2次/d，口服)。治疗第14天，复查他克莫司的血药浓度为6.1 μg/L，将他克莫司用量减为1.0 mg，2次/d，同时给予泼尼松10 mg/d，口服。经上述治疗，患者病情明显好转，入院第21天，复查各项指标：血常规：血红蛋白93 g/L，淋巴细胞15.6%，中性粒细胞74.8%；肾功能：血肌酐572 mmol/L，尿素氮10.62 mmol/L，二氧化碳结合力17 mmol/L，肝功能、离子、血脂均正常。继续上述治疗至27 d后，患者生活完全自理，好转出院。出院后随访1个月，患者能正常生活和工作，现于我院门诊规律血液透析治疗。
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2讨论
本病例是典型的因未定期监测血药谷值浓度而导致的免疫抑制剂毒性反应。众所周知，他克莫司在临床应用10多年来，其在预防肾移植术后急性排斥反应方面的疗效和安全性已得到许多临床试验研究所证实。但他克莫司药物浓度过高导致的诸多不良反应却鲜有报道。据有关文献报道[5]，他克莫司不良反应包括高血压、血糖代谢紊乱、牙龈增生、高血钾、低血镁、肾毒性、神经毒性、胃肠功能紊乱、脱发等。本病例合并有较重的肾毒性、神经毒性、胃肠功能紊乱等。
血药浓度检测是临床医生监测免疫抑制剂应用的有利工具。建议对主要免疫抑制剂定期检测其浓度谷值，对吸收不良或延迟吸收者检测其用药后曲线下面积(AUC)。关于肾移植和肝移植后他克莫司的理想治疗范围，目前一般推荐移植后初期12 h全血谷浓度为(5～20)μg/L。此外，患者坚持定期随访和培养移植受者的依从性也是保证免疫抑制剂正确使用、提高移植物长期存活率的十分重要的环节。基于经济原因或依从性等因素，部分移植受者自行更换、撤减、甚至停用免疫抑制剂的情况时有发生。因此，坚持不懈地做好随访教育工作，加强实施移植受者健康保护策略，是一项长期而艰巨的任务。
, 百拇医药
[参考文献]
[1]Westhoff TH，van der Giet M. Tacrolimus in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome[J]. Expert Opin Investig Drugs，2007，16(7)：1099-1110.
[2]Venkataramanan R，Swaminathan A，Prasad T，et al. Clinical pharmacokinetics of tacrolimus[J]. Clin Pharmacokinet，1995，29(6)：404-430.
[3]Jusko WJ，Thomson AW，Fung J，et al. Consensus document: therapeutic monitoring of tacrolimus (FK-506)[J]. Ther Drug Monit，1995，17(6)：606-614.
[4]夏东亚，史国兵，蒋苓. 6062例次他克莫司全血浓度监测结果分析[J]. 医药导报，2008，27(8)：999-1001.
[5]陈国栋，陈立中. 他克莫司在肾移植中应用新进展[J]. 器官移植，2011，2(1)：46-49.
(收稿日期：2012-01-16), http://www.100md.com(吴健)