神经炎症对两种神经退行性疾病影响的分析(1)
[摘要] 常见的神经退行性疾病有两种：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，这两种疾病与神经炎症之间均有着密不可分的联系。由小胶质细胞(microglia，MG)介导的神经炎症是影响这两种疾病的主要因素。除此之外，还有多种炎症因素能够影响这两种疾病的进程。本文将概述神经炎症对这两种疾病的主要作用。
[关键词] 神经退行性疾病;神经炎症;阿尔茨海默病;帕金森病;小胶质细胞
[中图分类号] R741 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2019)04-0165-04
[Abstract] There are two common neurodegenerative diseases： Alzheimer's disease(AD) and Parkinson's disease(PD)， which are inextricably linked to neuroinflammation. Neuroinflammation mediated by microglia(MG) is a major factor affecting both diseases. In addition， there are a variety of inflammatory factors that can affect the progression of the two diseases. This article will outline the main effects of neuroinflammation on the two diseases.
[Key words] Neurodegenerative diseases; Neuroinflammation; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; Microglia
神经退行性疾病是老年人十分常见的病症，它严重影响了老年人的生活品质，因此对其研究刻不容缓。其起因尚未十分明确，且发病机制复杂。目前的研究表明神经退行性疾病与神经炎症之间有着莫大的关系。神经炎症以MG活化为特征，并伴随着血脑屏障通透性的变化。虽然在某些情况下它有利于神经损伤系统的修复，但长期慢性炎症反应会诱导神经变性并导致神经元丢失甚至大脑损伤。本文将综合最新的研究进展，介绍AD和PD这两种神经退行性疾病与神经炎症之间的联系，对这两种疾病的治疗方案进行了简单介绍和展望，并提出了新的看法。
1 神经炎症与AD
神经炎症首先与AD之间有着较大的关联，它是一种痴呆类神经系统退行性疾病。其临床表现为认知功能下降、行为障碍和精神症状、日常生活能力逐渐下降等;其病理特征是β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaque，SP)和高度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)，这些都会导致神经元及其突触数量减少并累及皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性[1]，但其作用机制尚不完全清楚。现普遍认为AD的发病受到神经递质、遗传因素、免疫因素和环境因素等多种因素影响。与AD相关的主要因素间的相互关系见图1(图中，MG：小胶质细胞;SPs：老年斑;NFTs：神经元纤维缠绕)。从图表可以发现，MG介导的神经炎症为影响AD发展的最主要因素。鉴于此，下文将介绍MG介导的神经炎症对AD发展的影响。
1.1 Aβ蛋白沉淀会激活MG引起神经炎症
Aβ产生的主要原因是由于α、β和γ分泌酶分泌的不正常，并由此引起APP水解异常所致。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，以致于它反而会在细胞中大量积聚，形成SPs，促使神经元细胞损伤或死亡[2]。而在大脑中，Aβ蛋白沉积会激活MG并导致神经炎症的发生，这就是AD发生的核心病理机制。此外，Aβ蛋白沉積的产生和积聚会导致突触性功能障碍和神经元损伤等反应，进而引发神经变性和AD的产生，最终导致慢性痴呆症状[3]。同时，研究还发现：Aβ可以激活MG上受体的数量，如果运用特异性抗体阻断脑内产生的这些天然蛋白受体(如CD-4)时，MG即不能被激活，这有利于阻碍AD的发展。实验证明即使小鼠脑内存在大量的 Aβ 沉积，其神经元的损害也会大大减轻[4]，所以用特异性抗体阻断脑内受体可能可以成为治疗AD的一种有效途径。
1.2 MG对神经炎症的双重作用影响着AD的进展
研究发现，AD患者的大脑老年斑周围有着大量激活的MG，它参与脑内Aβ的清除[5]。MG是脑内的主要免疫细胞，它的作用同脑与脊髓中的巨噬细胞一样，在中枢神经系统中起着最主要的免疫作用。无论是在急性神经炎症中还是慢性神经炎症中它都充当重要的角色。MG约占大脑中神经胶质细胞的12%，在形态上主要分为分枝状和阿米巴状二种。一般情况，MG为静息状态，形态为分枝状，它的作用是通过免疫监控、抗原提呈、吞噬碎片等促进自己的增殖并促进巨噬细胞吞噬活性免疫分子(如细胞因子、补体、神经营养因子等)支持神经元，维持内环境的稳态[6]。它还通过表达表面分子和分泌可溶性因子来时刻监视周围的环境影响星形胶质细胞和神经元的功能，促进清除细胞碎片和聚合蛋白，并对细胞突触修剪起着积极的作用，维持突触的正常功能[7]。当机体发生神经退行性疾病时，MG因为Aβ的过度刺激，发生突起并缩短的变化，并导致胞体缩小成阿米巴状，阿米巴状MG代表激活状态的MG，有M1和M2两种表型，这两种表型暂没有明确的定义。而活化的MG往往造成机体免疫功能缺陷，导致细胞毒作用[8]。但当感染或损伤修复后，MG则会重新恢复静息状态[9]。, 百拇医药(王歆雨 杨峻)
[关键词] 神经退行性疾病;神经炎症;阿尔茨海默病;帕金森病;小胶质细胞
[中图分类号] R741 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2019)04-0165-04
[Abstract] There are two common neurodegenerative diseases： Alzheimer's disease(AD) and Parkinson's disease(PD)， which are inextricably linked to neuroinflammation. Neuroinflammation mediated by microglia(MG) is a major factor affecting both diseases. In addition， there are a variety of inflammatory factors that can affect the progression of the two diseases. This article will outline the main effects of neuroinflammation on the two diseases.
[Key words] Neurodegenerative diseases; Neuroinflammation; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; Microglia
神经退行性疾病是老年人十分常见的病症，它严重影响了老年人的生活品质，因此对其研究刻不容缓。其起因尚未十分明确，且发病机制复杂。目前的研究表明神经退行性疾病与神经炎症之间有着莫大的关系。神经炎症以MG活化为特征，并伴随着血脑屏障通透性的变化。虽然在某些情况下它有利于神经损伤系统的修复，但长期慢性炎症反应会诱导神经变性并导致神经元丢失甚至大脑损伤。本文将综合最新的研究进展，介绍AD和PD这两种神经退行性疾病与神经炎症之间的联系，对这两种疾病的治疗方案进行了简单介绍和展望，并提出了新的看法。
1 神经炎症与AD
神经炎症首先与AD之间有着较大的关联，它是一种痴呆类神经系统退行性疾病。其临床表现为认知功能下降、行为障碍和精神症状、日常生活能力逐渐下降等;其病理特征是β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaque，SP)和高度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)，这些都会导致神经元及其突触数量减少并累及皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性[1]，但其作用机制尚不完全清楚。现普遍认为AD的发病受到神经递质、遗传因素、免疫因素和环境因素等多种因素影响。与AD相关的主要因素间的相互关系见图1(图中，MG：小胶质细胞;SPs：老年斑;NFTs：神经元纤维缠绕)。从图表可以发现，MG介导的神经炎症为影响AD发展的最主要因素。鉴于此，下文将介绍MG介导的神经炎症对AD发展的影响。
1.1 Aβ蛋白沉淀会激活MG引起神经炎症
Aβ产生的主要原因是由于α、β和γ分泌酶分泌的不正常，并由此引起APP水解异常所致。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，以致于它反而会在细胞中大量积聚，形成SPs，促使神经元细胞损伤或死亡[2]。而在大脑中，Aβ蛋白沉积会激活MG并导致神经炎症的发生，这就是AD发生的核心病理机制。此外，Aβ蛋白沉積的产生和积聚会导致突触性功能障碍和神经元损伤等反应，进而引发神经变性和AD的产生，最终导致慢性痴呆症状[3]。同时，研究还发现：Aβ可以激活MG上受体的数量，如果运用特异性抗体阻断脑内产生的这些天然蛋白受体(如CD-4)时，MG即不能被激活，这有利于阻碍AD的发展。实验证明即使小鼠脑内存在大量的 Aβ 沉积，其神经元的损害也会大大减轻[4]，所以用特异性抗体阻断脑内受体可能可以成为治疗AD的一种有效途径。
1.2 MG对神经炎症的双重作用影响着AD的进展
研究发现，AD患者的大脑老年斑周围有着大量激活的MG，它参与脑内Aβ的清除[5]。MG是脑内的主要免疫细胞，它的作用同脑与脊髓中的巨噬细胞一样，在中枢神经系统中起着最主要的免疫作用。无论是在急性神经炎症中还是慢性神经炎症中它都充当重要的角色。MG约占大脑中神经胶质细胞的12%，在形态上主要分为分枝状和阿米巴状二种。一般情况，MG为静息状态，形态为分枝状，它的作用是通过免疫监控、抗原提呈、吞噬碎片等促进自己的增殖并促进巨噬细胞吞噬活性免疫分子(如细胞因子、补体、神经营养因子等)支持神经元，维持内环境的稳态[6]。它还通过表达表面分子和分泌可溶性因子来时刻监视周围的环境影响星形胶质细胞和神经元的功能，促进清除细胞碎片和聚合蛋白，并对细胞突触修剪起着积极的作用，维持突触的正常功能[7]。当机体发生神经退行性疾病时，MG因为Aβ的过度刺激，发生突起并缩短的变化，并导致胞体缩小成阿米巴状，阿米巴状MG代表激活状态的MG，有M1和M2两种表型，这两种表型暂没有明确的定义。而活化的MG往往造成机体免疫功能缺陷，导致细胞毒作用[8]。但当感染或损伤修复后，MG则会重新恢复静息状态[9]。, 百拇医药(王歆雨 杨峻)