姜峰奇 综述 朴大勋 审校

    (哈尔滨医科大学附属一院结直肠外科 黑龙江哈尔滨 150001)

    结直肠癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年呈上升趋势。患者就诊时大多处于中晚期，部分患者失去手术治疗机会，部分患者术后很快发生复发或转移，对这部分患者目前尚无有效的治疗方法。随着现代分子生物学技术的飞速发展，有关结直肠癌分子生物学的发病机制的研究日益深入，分子治疗策略显示出极大的前景。特异性单克隆抗体-表皮生长因子受体(ERGF)抑制剂西妥昔单抗。和一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)活性的单克隆抗体贝伐单抗已经使癌症的治疗进入了一个特定分子靶向治疗的新时代[1～4]。然而研究表明在西妥昔单抗中K-ras基因突变的患者降低了表皮生长因子抗体应答能力[5]。因此结直肠癌患者在用单抗治疗之初就已经被K-ras基因突变所屏障。但这却可能成为另一个“个体化”抗肿瘤治疗的新时代的开始。本文将总结有关人类肿瘤的分子途径的最新进展，对此做进一步的总结。

    1 结直肠癌中的信号通路

    Wnt信号通路的异常活化在细胞癌变，肿瘤发生及侵袭性过程中具有重要作用，阻断异常的Wnt信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，因此Wnt信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。大量研究表明，90%以上的结直肠癌存在Wnt经典信号通路的激活以及继发于此的β-catenin蛋白在细胞内聚积，Wnt信号通路的激活在结直肠癌的发生、发展中占据着重要地位[6]。目前针对 Wnt信号通路为靶点的抗肿瘤治疗包括以下几个方面[7]。①细胞膜水平的抗肿瘤靶点治疗：随着抗肿瘤药物曲妥单抗(trastuzumab)的成功研发，以生长因子及其膜外受体的靶点肿瘤治疗研究越来越多，因此，Wnt蛋白本身及其受体可作为肿瘤药物治疗的靶点已经显示出前景并正进行实验研究。②胞内通路成员蛋白水平的抗肿瘤靶点治疗：Wnt信号通路是一条通过胞内许多成员蛋白之间相互作用而向下传导的非直线性通路，其中许多成员是 Wnt/βcatenin信号通路中的负性调控因子，发挥肿瘤抑制作用。③β-catenin水平的抗肿瘤靶点治疗：Wnt信号通路中关键枢纽分子β-catenin由胞浆向胞核的转位是该信号通路被激活后行使功能的标志实验证明，降低胞浆内β-catenin水平及抑制胞浆内β-catenin向核内转移能有效抑制肿瘤。因此，β-catenin是抗癌治疗研究的重要分子靶位。④核内TCF/βcatenin复合体水平的抗癌靶点治疗：Wnt信号通路的终效应是核内TCF/β-catenin复合体启动下游靶基因的转录而诱发肿瘤形成 ......