MRSA的耐药机制及临床药物治疗方案相关研究进展
【摘要】 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种具有强大的致病毒力因子以及耐药性的菌种,在医院和社区获得性感染中具有极其重要的地位。
【关键词】 MRSA耐药性治疗
【中图分类号】 R515【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2011)06(b)-0126-01
耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)于1961年首先在英国发现,之后各国相继报道。近几年MRSA感染几乎遍及全球,成为全世界范围内引起人类感染性疾病的首要病原菌。
1MRSA的耐药机制
MRSA的耐药机制主要是产生新的靶蛋白而改变抗生素作用靶位,所有的MRSA都能产生出一种青霉素结合蛋白PBP2a,这种蛋白可以在β-内酰胺类抗生素存在的情况下维持菌体细胞壁的合成从而使胞体内其它青霉素结合蛋白无法发挥活性。PBP2a蛋白由基因mecA编码,mecA基因定位在一个被称作SCCmec的易变基因盒上(SCCmec是基础的可动遗传因子)。除了耐药基因mecA外,SCCmec也携带有mecA调节基因mecI和mecR、插入序列元件基因IS431mec和特殊位点重组酶基因ccr。SCCmec根据mecA基因和ccr基因丛分成Ⅰ到Ⅴ型,其中SCCmecⅠ到Ⅲ型在医院感染病人中常见,而SCCmecⅣ型元件在5种类型中最小,其在环境中变异性最大,因而在社区获得性感染的病人中常见。蛋白PBP2a是由β-内酰胺类抗生素与mecR基因编码的细胞质膜传感器受体结合后诱导表达的。辅助基因是近年来在金葡菌染色体上发现的一组影响MRSA耐药性表达的正常基因。现已研究证明的辅助基因femA、B、C、D、E和F以及agr、sar等均是与细菌细胞壁合成有关的功能基因。
, 百拇医药
2目前MRSA感染的治疗方案
(1)对抗MRSA感染的一线药物主要有糖肽类抗生素万古霉素和替考拉宁,嗯唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺等以及目前对MRSA活性最强的氨基糖苷类抗生素阿贝卡星。
(2)应该根据具体情况合理使用抗生素。盐酸万古霉素是治疗MRSA感染的标准药物,尽管近几年更新的药物如替加环素、达托霉素等已证实对MRSA感染有良好的效果,但仍不作为常规处方用药,因这些药物的使用缺少临床经验,且可能带来更高的花费。
(3)对需要联合用药的MRSA感染病人,应尽量合理搭配使用抗生素。如万古霉素和利福平或庆大霉素联合使用可以提高疗效。
(4)确诊为重度MRSA感染病人,首选万古霉素、喹宁始霉素、利奈唑胺、阿贝卡星等一线药物治疗,必要时还可与其他药物联用;对于不是重度MRSA感染病人,不必选上述一线药,根据药敏实验结果选用如美满霉素、磺胺甲恶唑。
, 百拇医药
(5)肺部MRSA感染时利奈唑胺为治疗的首选用药(万古霉素不能在肺组织达到有效的治疗浓度,而利奈唑胺可以)。肺部MRSA感染也可以使用糖肽类联合利福平治疗,可以避免单药治疗出现的选择性耐药问题。
3MRSA治疗研究的新进展
3.1临床新药开发与使用
头孢吡普是新型头孢类广谱抗生素,用于治疗MRSA引起的医院性肺炎以及复杂性皮肤和皮肤组织的感染,已有Ⅲ期临床试验证实疗效良好。目前已经开发出的奥利万星、dalbavancin和telavancin,是3种最新的糖肽类抗生素,它们均对MRSA具有良好的抗菌能力。达托霉素是一种新型脂肽类抗生素,对复制期及静止期的革兰阳性菌(包括MRSA和VRE)均具有杀菌活性。但由于其所具有的骨骼肌肉毒性,曾一度在临床上限制其使用。近几年来已经被批准用于治疗革兰阳性菌(包括MRSA和VRE)引起的复杂性皮肤与皮肤组织感染。
, 百拇医药
此外,正进行Ⅲ期临床实验的头孢吡普以其独特的抗菌机制和强大的体内外活性将有望成为人类对抗多重耐药细菌尤其是MRSA的新型药物。另外处于Ⅱ期临床试验阶段的托莫培南和正进行Ⅲ期临床试验的Ceftaroline(PPI-0903)也值得关注。
3.2RNA干扰技术治疗MRSA感染
RNA干扰即通过双链RNA特异性地降解相应的mRNA,从而导致转录后基因水平上的停滞,而小型干扰RNA(siRNA)能够有效诱导RNA干扰(RNAi)。最近,日本科学家开始用RNAi技术封闭目的基因,从而阻止相应蛋白的表达。siRNA对凝固酶的抑制作用为我们治疗MRSA感染开拓了新思路。
3.3免疫治疗MRSA的研究
针对MRSA感染的疫苗研究是希望通过建立免疫机制来保护机体免受侵害。其中主要包括DNA疫苗的研究、金葡菌荚膜多糖疫苗的研究以及mSEC(葡萄球菌肠毒素C突变体)疫苗的研究。
, http://www.100md.com
3.4探索应用新的抗菌治疗方法
近几年有报道称抗生素轮流交替使用可以使细菌在一定时间内与一部分抗生素脱离接触而使耐药菌恢复为敏感菌。联合用药也是一种减低耐药率的方法。
总之,MRSA感染虽然可怕,但还是有办法控制的,不过这将是一个缓慢进步的过程。相信通过努力,我们必将迎来最终的胜利。
参考文献
[1] Noto MJ,Archer GL.A subset of Staphylococcus aureus strains harboring staphylococcal cassette chromosome mec(SCCmec)typeIV is deficient in CcrAB-mediated SCCmec excision[J].Antimicrob Agents Chemother,2006.
【收稿日期】 2011-03-20, 百拇医药(陈方圆 于秀妍 马笑雪)
【关键词】 MRSA耐药性治疗
【中图分类号】 R515【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2011)06(b)-0126-01
耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)于1961年首先在英国发现,之后各国相继报道。近几年MRSA感染几乎遍及全球,成为全世界范围内引起人类感染性疾病的首要病原菌。
1MRSA的耐药机制
MRSA的耐药机制主要是产生新的靶蛋白而改变抗生素作用靶位,所有的MRSA都能产生出一种青霉素结合蛋白PBP2a,这种蛋白可以在β-内酰胺类抗生素存在的情况下维持菌体细胞壁的合成从而使胞体内其它青霉素结合蛋白无法发挥活性。PBP2a蛋白由基因mecA编码,mecA基因定位在一个被称作SCCmec的易变基因盒上(SCCmec是基础的可动遗传因子)。除了耐药基因mecA外,SCCmec也携带有mecA调节基因mecI和mecR、插入序列元件基因IS431mec和特殊位点重组酶基因ccr。SCCmec根据mecA基因和ccr基因丛分成Ⅰ到Ⅴ型,其中SCCmecⅠ到Ⅲ型在医院感染病人中常见,而SCCmecⅣ型元件在5种类型中最小,其在环境中变异性最大,因而在社区获得性感染的病人中常见。蛋白PBP2a是由β-内酰胺类抗生素与mecR基因编码的细胞质膜传感器受体结合后诱导表达的。辅助基因是近年来在金葡菌染色体上发现的一组影响MRSA耐药性表达的正常基因。现已研究证明的辅助基因femA、B、C、D、E和F以及agr、sar等均是与细菌细胞壁合成有关的功能基因。
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2目前MRSA感染的治疗方案
(1)对抗MRSA感染的一线药物主要有糖肽类抗生素万古霉素和替考拉宁,嗯唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺等以及目前对MRSA活性最强的氨基糖苷类抗生素阿贝卡星。
(2)应该根据具体情况合理使用抗生素。盐酸万古霉素是治疗MRSA感染的标准药物,尽管近几年更新的药物如替加环素、达托霉素等已证实对MRSA感染有良好的效果,但仍不作为常规处方用药,因这些药物的使用缺少临床经验,且可能带来更高的花费。
(3)对需要联合用药的MRSA感染病人,应尽量合理搭配使用抗生素。如万古霉素和利福平或庆大霉素联合使用可以提高疗效。
(4)确诊为重度MRSA感染病人,首选万古霉素、喹宁始霉素、利奈唑胺、阿贝卡星等一线药物治疗,必要时还可与其他药物联用;对于不是重度MRSA感染病人,不必选上述一线药,根据药敏实验结果选用如美满霉素、磺胺甲恶唑。
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(5)肺部MRSA感染时利奈唑胺为治疗的首选用药(万古霉素不能在肺组织达到有效的治疗浓度,而利奈唑胺可以)。肺部MRSA感染也可以使用糖肽类联合利福平治疗,可以避免单药治疗出现的选择性耐药问题。
3MRSA治疗研究的新进展
3.1临床新药开发与使用
头孢吡普是新型头孢类广谱抗生素,用于治疗MRSA引起的医院性肺炎以及复杂性皮肤和皮肤组织的感染,已有Ⅲ期临床试验证实疗效良好。目前已经开发出的奥利万星、dalbavancin和telavancin,是3种最新的糖肽类抗生素,它们均对MRSA具有良好的抗菌能力。达托霉素是一种新型脂肽类抗生素,对复制期及静止期的革兰阳性菌(包括MRSA和VRE)均具有杀菌活性。但由于其所具有的骨骼肌肉毒性,曾一度在临床上限制其使用。近几年来已经被批准用于治疗革兰阳性菌(包括MRSA和VRE)引起的复杂性皮肤与皮肤组织感染。
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此外,正进行Ⅲ期临床实验的头孢吡普以其独特的抗菌机制和强大的体内外活性将有望成为人类对抗多重耐药细菌尤其是MRSA的新型药物。另外处于Ⅱ期临床试验阶段的托莫培南和正进行Ⅲ期临床试验的Ceftaroline(PPI-0903)也值得关注。
3.2RNA干扰技术治疗MRSA感染
RNA干扰即通过双链RNA特异性地降解相应的mRNA,从而导致转录后基因水平上的停滞,而小型干扰RNA(siRNA)能够有效诱导RNA干扰(RNAi)。最近,日本科学家开始用RNAi技术封闭目的基因,从而阻止相应蛋白的表达。siRNA对凝固酶的抑制作用为我们治疗MRSA感染开拓了新思路。
3.3免疫治疗MRSA的研究
针对MRSA感染的疫苗研究是希望通过建立免疫机制来保护机体免受侵害。其中主要包括DNA疫苗的研究、金葡菌荚膜多糖疫苗的研究以及mSEC(葡萄球菌肠毒素C突变体)疫苗的研究。
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3.4探索应用新的抗菌治疗方法
近几年有报道称抗生素轮流交替使用可以使细菌在一定时间内与一部分抗生素脱离接触而使耐药菌恢复为敏感菌。联合用药也是一种减低耐药率的方法。
总之,MRSA感染虽然可怕,但还是有办法控制的,不过这将是一个缓慢进步的过程。相信通过努力,我们必将迎来最终的胜利。
参考文献
[1] Noto MJ,Archer GL.A subset of Staphylococcus aureus strains harboring staphylococcal cassette chromosome mec(SCCmec)typeIV is deficient in CcrAB-mediated SCCmec excision[J].Antimicrob Agents Chemother,2006.
【收稿日期】 2011-03-20, 百拇医药(陈方圆 于秀妍 马笑雪)