降尿酸药物在临床应用的相关问题
【摘要】 随着生活水平的提高,高尿酸血症常出现在高血压、血脂异常、糖尿病等传统代谢性心血管疾病中,容易引起痛风性关节炎或肾病,加重动脉粥样硬化、冠心病、高血压和糖尿病,降尿酸药物对于高尿酸血症合并心血管危险因素并且血尿酸>8mg/dL的患者,以及无合并症但血尿酸值>9mg/dL的患者,降尿酸药物发挥了越来越重要的作用。
【关键词】 降尿酸药物代谢性疾病临床应用
【中图分类号】 R977.1【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2011)06(c)-0103-02
生活水平的提高,饮食结构的改变和人口老龄化,高尿酸血症的发病率逐年上升。但长期以来,高尿酸血症由于被认为是单纯的代谢性疾病而未得到足够的重视,现在已经有越来越多的证据显示,尿酸不再只是诊断痛风和反映肾功能的指标,高尿酸血症常与肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病等传统的代谢性心血管疾病伴发,可加重动脉硬化,促进心脑血管疾病的发生。高尿酸血症的治疗应包括改善生活方式,控制血压、血脂和血糖,避免应用易使血尿酸升高的药物和服用降尿酸药物,现结合临床实践中就降尿酸药物的相关问题总结如下。
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1降尿酸药物的药理作用
1.1排尿酸药
主要通过抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收,从而增加尿酸的排泄,降低尿酸水平,适合肾功能良好者;但内生肌酐清除率<30ml/min时无效;已有尿酸盐结石形成,或每日尿排出尿酸盐>357umol时不宜使用;用药期间应多饮水,并服碳酸氢钠3～6g/d;剂量应从小剂量开始逐步递增。
1.2抑制尿酸生成药物
别嘌呤醇、febuxostat、奥昔嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶(XOD),使尿酸的生成减少,适用于尿酸生成过多或不适合使用排尿酸药物者。别嘌呤醇每日100mg,每日2～4次,最大剂量600mg/d,待血尿酸降至360umol/l以下,可减量至最小剂量或别嘌呤醇缓释片250mg/d,与排尿酸药合用效果更好,功能不全者剂量减半。
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1.3其它尿酸药物
传统中药黄柏及二妙丸等能抑制XOD,有较强的降尿酸作用[1]。氯沙坦是临床上公认的惟一一种既可以降血压又可以降低尿酸水平的药物。该药可通过抑制人体对尿酸的重吸收起到降低尿酸的作用。雌激素具有促进肾脏排出尿酸的作用,故女性只有在停经后血尿酸水平才升高。患高尿酸血症的绝经后妇女应用激素替代治疗,可降低血尿酸水平。尿酸氧化酶是一种黄曲霉菌培养的非重组性尿酸氧化酶,降尿酸的作用强于别嘌醇,但因其潜在的免疫原性,需开发重组尿酸氧化酶。
2药物不良反应
2.1排尿酸药物的最大缺点是能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积,引发肾绞痛和肾功能损害。因此,应从小剂量开始缓慢增量,同时多饮水,适当碱化尿液,以利尿酸排出,并定期检查肾功能。
常用药物:(1)苯溴马隆:25～100mg/d该药不良反应轻,一般不影响肝肾功能;少数有胃肠道反应,过敏性皮炎、发热少见。(2)丙磺舒:初始剂量为0.25g,每日2次;2周后可逐渐增加剂量,最大剂量不超过2g/d。约5%的患者可出现皮疹、发热、胃肠道刺激等不良反应。
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2.2抑制尿酸生成药物
大约2%的患者对别嘌呤醇过敏,一旦出现发热、皮肤出疹、疹痒等应及时停药,待症状完全消失后,以能耐受剂量的半量开始给药,5～10d或更长时间增加1次剂量。别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶(XOD),能导致6-巯基嘌呤蓄积,对骨髓有抑制作用,其余不良反应有胃肠道刺激、皮疹、发热、肝损害等。
3药物相互作用
(1)几乎所有排钾利尿药都有抑制尿酸排泄作用,长时间应用都可能抑制尿酸排泄,升高血尿酸水平,促发或加重痛风。约20%高尿酸血患者为利尿药所引起,氢氯噻嗪干扰肾小管排泄尿酸,少数可诱发痛风发作。呋塞米和尿酸均通过近曲小管有机酸转运系统分泌排泄,两者有竞争性抑制作用,用药期间可减少尿酸排泄。此外,呋塞米利尿作用发挥后,能增强近曲小管对尿酸的吸收,所以长期用药可出现高尿酸血症。
(2)钙拮抗药种类繁多,不但降压作用有异,对血尿酸的影响也很大。其中硝苯地平长期服用可使血尿酸升高明显,尼群地平对血尿酸影响稍小,氨氯地平、左旋氨氯地平对血尿酸几乎无影响。
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(3)β-阻滞剂中有些药阻碍尿酸排泄,升高血尿酸作用较明显,如普萘洛尔;有些药影响尿酸作用极小,如美托洛尔,一般不会使血尿酸升高。
(4)别嘌醇与依那普利的相互作用被指危及生命,与ACEI类降压药和氨氯地平等合用,可引起史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome)和皮疹等过敏反应。据报道,高血压或肾功能不全的患者,合用别嘌醇及噻嗪类利尿药可发生肾衰竭及过敏反应[2],应予注意观察。
(5)阿司匹林可影响其他排尿酸药的作用,小剂量时可能引起尿酸滞留。
(6)其它能引起尿酸升高的药物最常见的是治疗白血病的化疗药,如羟基脲、白消安等;酸性药物由于增加尿酸的重吸收而抑制尿酸的排泄,如阿司匹林、维生素C等;利尿药,如呋塞米、吲达帕胺等;抗结核药,如吡嗪酰胺等。
4用药中的其它相关问题
, 百拇医药
(1)近年来在临床实践中观察到血管紧张素l受体拮抗剂氯沙坦(losantan)具有降低高尿酸血症的作用,从而减少痛风的发作和防止尿酸性肾病的发生。氯沙坦降低血尿酸的机制目前尚不清楚,有学者认为是氯沙坦抑制尿酸盐和阴离子的交换,从而阻断尿酸在近端小管的重吸收,因此促进尿酸的排泄,降低血尿酸水平。由于氯沙坦的降压作用,氯沙坦尤其适合于高尿酸血症伴高血压患者的使用。
(2)非诺贝特对嘌呤代谢无影响,其降低血尿酸作用是由肾脏介导的,并且降尿酸的作用与调脂作用无关。还有报道非诺贝特的衍生物通过肾脏旁路途径增加尿酸碎片清除和嘌呤的清除。非诺贝特的降尿酸作用并非抑制尿酸的合成,而可能增加了尿中尿酸的排泄,非诺贝特可以增强别嘌呤醇的降尿酸作用。
总之,降尿酸药物不仅在痛风方面,在高血压、血脂异常、糖尿病等传统代谢性疾病中发挥了越来越多的作用。
参考文献
[1]陈光亮,王琳琳,徐叔云.防治痛风的药物研究进展[J].国外医学(内分泌学分册),2005,25(4):277～279.
[2]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆:重庆出版集团,重庆出版社,2009:937～938.
【收稿日期】 2011-03-29, http://www.100md.com(陈兴坚 朱春梅 吴民)
【关键词】 降尿酸药物代谢性疾病临床应用
【中图分类号】 R977.1【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2011)06(c)-0103-02
生活水平的提高,饮食结构的改变和人口老龄化,高尿酸血症的发病率逐年上升。但长期以来,高尿酸血症由于被认为是单纯的代谢性疾病而未得到足够的重视,现在已经有越来越多的证据显示,尿酸不再只是诊断痛风和反映肾功能的指标,高尿酸血症常与肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病等传统的代谢性心血管疾病伴发,可加重动脉硬化,促进心脑血管疾病的发生。高尿酸血症的治疗应包括改善生活方式,控制血压、血脂和血糖,避免应用易使血尿酸升高的药物和服用降尿酸药物,现结合临床实践中就降尿酸药物的相关问题总结如下。
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1降尿酸药物的药理作用
1.1排尿酸药
主要通过抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收,从而增加尿酸的排泄,降低尿酸水平,适合肾功能良好者;但内生肌酐清除率<30ml/min时无效;已有尿酸盐结石形成,或每日尿排出尿酸盐>357umol时不宜使用;用药期间应多饮水,并服碳酸氢钠3～6g/d;剂量应从小剂量开始逐步递增。
1.2抑制尿酸生成药物
别嘌呤醇、febuxostat、奥昔嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶(XOD),使尿酸的生成减少,适用于尿酸生成过多或不适合使用排尿酸药物者。别嘌呤醇每日100mg,每日2～4次,最大剂量600mg/d,待血尿酸降至360umol/l以下,可减量至最小剂量或别嘌呤醇缓释片250mg/d,与排尿酸药合用效果更好,功能不全者剂量减半。
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1.3其它尿酸药物
传统中药黄柏及二妙丸等能抑制XOD,有较强的降尿酸作用[1]。氯沙坦是临床上公认的惟一一种既可以降血压又可以降低尿酸水平的药物。该药可通过抑制人体对尿酸的重吸收起到降低尿酸的作用。雌激素具有促进肾脏排出尿酸的作用,故女性只有在停经后血尿酸水平才升高。患高尿酸血症的绝经后妇女应用激素替代治疗,可降低血尿酸水平。尿酸氧化酶是一种黄曲霉菌培养的非重组性尿酸氧化酶,降尿酸的作用强于别嘌醇,但因其潜在的免疫原性,需开发重组尿酸氧化酶。
2药物不良反应
2.1排尿酸药物的最大缺点是能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积,引发肾绞痛和肾功能损害。因此,应从小剂量开始缓慢增量,同时多饮水,适当碱化尿液,以利尿酸排出,并定期检查肾功能。
常用药物:(1)苯溴马隆:25～100mg/d该药不良反应轻,一般不影响肝肾功能;少数有胃肠道反应,过敏性皮炎、发热少见。(2)丙磺舒:初始剂量为0.25g,每日2次;2周后可逐渐增加剂量,最大剂量不超过2g/d。约5%的患者可出现皮疹、发热、胃肠道刺激等不良反应。
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2.2抑制尿酸生成药物
大约2%的患者对别嘌呤醇过敏,一旦出现发热、皮肤出疹、疹痒等应及时停药,待症状完全消失后,以能耐受剂量的半量开始给药,5～10d或更长时间增加1次剂量。别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶(XOD),能导致6-巯基嘌呤蓄积,对骨髓有抑制作用,其余不良反应有胃肠道刺激、皮疹、发热、肝损害等。
3药物相互作用
(1)几乎所有排钾利尿药都有抑制尿酸排泄作用,长时间应用都可能抑制尿酸排泄,升高血尿酸水平,促发或加重痛风。约20%高尿酸血患者为利尿药所引起,氢氯噻嗪干扰肾小管排泄尿酸,少数可诱发痛风发作。呋塞米和尿酸均通过近曲小管有机酸转运系统分泌排泄,两者有竞争性抑制作用,用药期间可减少尿酸排泄。此外,呋塞米利尿作用发挥后,能增强近曲小管对尿酸的吸收,所以长期用药可出现高尿酸血症。
(2)钙拮抗药种类繁多,不但降压作用有异,对血尿酸的影响也很大。其中硝苯地平长期服用可使血尿酸升高明显,尼群地平对血尿酸影响稍小,氨氯地平、左旋氨氯地平对血尿酸几乎无影响。
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(3)β-阻滞剂中有些药阻碍尿酸排泄,升高血尿酸作用较明显,如普萘洛尔;有些药影响尿酸作用极小,如美托洛尔,一般不会使血尿酸升高。
(4)别嘌醇与依那普利的相互作用被指危及生命,与ACEI类降压药和氨氯地平等合用,可引起史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome)和皮疹等过敏反应。据报道,高血压或肾功能不全的患者,合用别嘌醇及噻嗪类利尿药可发生肾衰竭及过敏反应[2],应予注意观察。
(5)阿司匹林可影响其他排尿酸药的作用,小剂量时可能引起尿酸滞留。
(6)其它能引起尿酸升高的药物最常见的是治疗白血病的化疗药,如羟基脲、白消安等;酸性药物由于增加尿酸的重吸收而抑制尿酸的排泄,如阿司匹林、维生素C等;利尿药,如呋塞米、吲达帕胺等;抗结核药,如吡嗪酰胺等。
4用药中的其它相关问题
, 百拇医药
(1)近年来在临床实践中观察到血管紧张素l受体拮抗剂氯沙坦(losantan)具有降低高尿酸血症的作用,从而减少痛风的发作和防止尿酸性肾病的发生。氯沙坦降低血尿酸的机制目前尚不清楚,有学者认为是氯沙坦抑制尿酸盐和阴离子的交换,从而阻断尿酸在近端小管的重吸收,因此促进尿酸的排泄,降低血尿酸水平。由于氯沙坦的降压作用,氯沙坦尤其适合于高尿酸血症伴高血压患者的使用。
(2)非诺贝特对嘌呤代谢无影响,其降低血尿酸作用是由肾脏介导的,并且降尿酸的作用与调脂作用无关。还有报道非诺贝特的衍生物通过肾脏旁路途径增加尿酸碎片清除和嘌呤的清除。非诺贝特的降尿酸作用并非抑制尿酸的合成,而可能增加了尿中尿酸的排泄,非诺贝特可以增强别嘌呤醇的降尿酸作用。
总之,降尿酸药物不仅在痛风方面,在高血压、血脂异常、糖尿病等传统代谢性疾病中发挥了越来越多的作用。
参考文献
[1]陈光亮,王琳琳,徐叔云.防治痛风的药物研究进展[J].国外医学(内分泌学分册),2005,25(4):277～279.
[2]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆:重庆出版集团,重庆出版社,2009:937～938.
【收稿日期】 2011-03-29, http://www.100md.com(陈兴坚 朱春梅 吴民)