大麻素系统在脑缺血损伤中的研究进展(1)
[摘要] 大麻素系统广泛分布于中枢神经系统，在某些神经病理生理过程中起到调控作用，比如疼痛、食欲、运动功能、学习认知等。大量的试验证明，大麻素系统在脑缺血过程中的兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、炎症级联反应及神经元凋亡等方面起到关键的调节作用，该文综述了近年来国内外关于大麻素系统在脑缺血损伤中的研究进展，旨在为进一步的科学研究以及临床新药的开发提供参考。
[关键词] 大麻素；脑缺血损伤；研究
[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2018)09(b)-0196-03
[Abstract] The cannabinoid system is widely distributed in the central nervous system and plays a regulatory role in certain neuropathological processes， such as pain， appetite， motor function， and learning cognition. A large number of experiments have proved that the cannabinoid system plays a key role in the regulation of excitatory amino acid toxicity， oxidative stress， inflammatory cascade and neuronal apoptosis during cerebral ischemia. The research progress of cannabinoid system in cerebral ischemic injury is intended to provide reference for further scientific research and development of new clinical drugs.
[Key words] Cannabinoid； Cerebral ischemic injury； Research
大麻素最早源于植物印度大麻，1842年爱尔兰人William B.O’Shaugnessey在做了一系列形式试验证明了大麻素的医用价值后将其用于治疗疼痛、风湿热、痉挛状态。此后相当长的一段时间内，由于植物内化学成分种类繁多，有些成分的含量极微，大麻素的相关研究停滞不前，直到20世纪60年代，大麻类物质活性成分四氢大麻酚(Δ-THC)被首次鉴定并成功合成后，人类对大麻素有了崭新的认识。其后数十年内，大麻素被发现具有调控运动功能，调节学习记忆能力，多种急慢性退变性神经疾病中起到保护作用。脑缺血损伤直接源于脑血流低灌注或血流减少，氧和能量供应中断引发神经细胞死亡，导致神经系统功能障碍。近年来大量动物实验研究发现，缺血后脑组织中的大麻素系统成分有所提高，提示其可能参与调控了脑缺血后的损伤或保护机制。该文综述了大麻素在脑缺血后不同方面的作用，包括兴奋性氨基酸毒性、神经炎症、氧化应激以及神经元凋亡，从而影响脑缺血后损伤的发展和预后。
1 大麻素系统的组成
1.1 大麻素来源
大麻素有3种来源。天然植物来源：由于印度大麻包括80多种不同的活性成分，其中某些成分的含量极低，要将其结构性质一一鉴定清楚，仍需要大量工作。而四氢大麻酚(Δ9-THC)和大麻二酚(CBD)占到总量的40%[1]，这两种物质被看做是植物大麻的活性成分。人工合成类大麻素：包括各种受体拮抗剂、激动剂。CO55，940的活性是Δ-THC的40倍，能引起强烈的精神症状。HU-210的作用强度、作用时间均强于Δ-THC，WIN55，212-2是一種强效非选择性大麻素受体激动剂，广泛用于各种动物实验。内源性大麻素：属于酯类、氨基类长链多不饱和脂肪酸，体内以花生四烯酸乙醇胺(AEA)、花生酰基甘油(2-AG)为主。
1.2 大麻素受体及其分布
大麻素在体内作用于受体分子后发挥调控作用。经典的大麻素受体是CB1和CB2，均是7次跨膜G蛋白偶联受体。CB1受体广泛分布于中枢神经系统，主要定位于神经元的突触前膜。CB2受体的分布和定位进展曲折。最初由于大量分布于CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞以及造血细胞，被定义为外周CB受体[2]。02年Carlisle等人发现CB2存在于小胶质细胞，且CB2的表达水平取决于小胶质细胞的激活程度[3]，Van Sikle以及Ashton等人先后证实CB2存在于人类或啮齿动物小脑的颗粒细胞、浦肯野细胞、脑干的神经元发现CB2受体mRNA和蛋白的表达。08年Brusco和Onaivi相继在海马区发现CB2，主要定位于突触后膜，且和粗面内质网关系密切。10年在皮层区域发现CB2的表达。目前认为CB2受体是主要分布在中枢神经系统的小胶质细胞、星形胶质细胞，以及中性粒细胞、单核巨噬细胞系统。当然，AEA和2AG除了作用于以上经典受体，还可以作用于其他靶点，例如辣椒素受体(TRPV1)，过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)，以及TAS1钾通道，以及机制尚不清晰但被认为具有潜在的介导细胞内信号转导能力的受体GPR55。
1.3 内源性大麻素合成降解相关的酶
2-AG和AEA均来自于突触后端膜源脂质前体，AEA由酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶释放，2-AG由甘油二酯脂肪酶(DAGL)作用于1-酰基-2-花生四烯酸甘油后产生。当突触后膜除极后AEA和2-AG被合成并释放到突触间隙，作用于突触前膜CB1受体，发挥作用后，通过细胞摄取从作用位点移除。2-AG在脑内大部分被单酰甘油脂酶(MAGL)水解，小部分被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解。AEA主要被FAAH水解为花生四烯酸，也会被环氧化酶2(COX2)、脂加氧酶、P450代谢为其他活性成分，代谢后活性成分的具体作用机制尚不清晰[4]。, 百拇医药(滕海娟 罗本燕)
[关键词] 大麻素；脑缺血损伤；研究
[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2018)09(b)-0196-03
[Abstract] The cannabinoid system is widely distributed in the central nervous system and plays a regulatory role in certain neuropathological processes， such as pain， appetite， motor function， and learning cognition. A large number of experiments have proved that the cannabinoid system plays a key role in the regulation of excitatory amino acid toxicity， oxidative stress， inflammatory cascade and neuronal apoptosis during cerebral ischemia. The research progress of cannabinoid system in cerebral ischemic injury is intended to provide reference for further scientific research and development of new clinical drugs.
[Key words] Cannabinoid； Cerebral ischemic injury； Research
大麻素最早源于植物印度大麻，1842年爱尔兰人William B.O’Shaugnessey在做了一系列形式试验证明了大麻素的医用价值后将其用于治疗疼痛、风湿热、痉挛状态。此后相当长的一段时间内，由于植物内化学成分种类繁多，有些成分的含量极微，大麻素的相关研究停滞不前，直到20世纪60年代，大麻类物质活性成分四氢大麻酚(Δ-THC)被首次鉴定并成功合成后，人类对大麻素有了崭新的认识。其后数十年内，大麻素被发现具有调控运动功能，调节学习记忆能力，多种急慢性退变性神经疾病中起到保护作用。脑缺血损伤直接源于脑血流低灌注或血流减少，氧和能量供应中断引发神经细胞死亡，导致神经系统功能障碍。近年来大量动物实验研究发现，缺血后脑组织中的大麻素系统成分有所提高，提示其可能参与调控了脑缺血后的损伤或保护机制。该文综述了大麻素在脑缺血后不同方面的作用，包括兴奋性氨基酸毒性、神经炎症、氧化应激以及神经元凋亡，从而影响脑缺血后损伤的发展和预后。
1 大麻素系统的组成
1.1 大麻素来源
大麻素有3种来源。天然植物来源：由于印度大麻包括80多种不同的活性成分，其中某些成分的含量极低，要将其结构性质一一鉴定清楚，仍需要大量工作。而四氢大麻酚(Δ9-THC)和大麻二酚(CBD)占到总量的40%[1]，这两种物质被看做是植物大麻的活性成分。人工合成类大麻素：包括各种受体拮抗剂、激动剂。CO55，940的活性是Δ-THC的40倍，能引起强烈的精神症状。HU-210的作用强度、作用时间均强于Δ-THC，WIN55，212-2是一種强效非选择性大麻素受体激动剂，广泛用于各种动物实验。内源性大麻素：属于酯类、氨基类长链多不饱和脂肪酸，体内以花生四烯酸乙醇胺(AEA)、花生酰基甘油(2-AG)为主。
1.2 大麻素受体及其分布
大麻素在体内作用于受体分子后发挥调控作用。经典的大麻素受体是CB1和CB2，均是7次跨膜G蛋白偶联受体。CB1受体广泛分布于中枢神经系统，主要定位于神经元的突触前膜。CB2受体的分布和定位进展曲折。最初由于大量分布于CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞以及造血细胞，被定义为外周CB受体[2]。02年Carlisle等人发现CB2存在于小胶质细胞，且CB2的表达水平取决于小胶质细胞的激活程度[3]，Van Sikle以及Ashton等人先后证实CB2存在于人类或啮齿动物小脑的颗粒细胞、浦肯野细胞、脑干的神经元发现CB2受体mRNA和蛋白的表达。08年Brusco和Onaivi相继在海马区发现CB2，主要定位于突触后膜，且和粗面内质网关系密切。10年在皮层区域发现CB2的表达。目前认为CB2受体是主要分布在中枢神经系统的小胶质细胞、星形胶质细胞，以及中性粒细胞、单核巨噬细胞系统。当然，AEA和2AG除了作用于以上经典受体，还可以作用于其他靶点，例如辣椒素受体(TRPV1)，过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)，以及TAS1钾通道，以及机制尚不清晰但被认为具有潜在的介导细胞内信号转导能力的受体GPR55。
1.3 内源性大麻素合成降解相关的酶
2-AG和AEA均来自于突触后端膜源脂质前体，AEA由酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶释放，2-AG由甘油二酯脂肪酶(DAGL)作用于1-酰基-2-花生四烯酸甘油后产生。当突触后膜除极后AEA和2-AG被合成并释放到突触间隙，作用于突触前膜CB1受体，发挥作用后，通过细胞摄取从作用位点移除。2-AG在脑内大部分被单酰甘油脂酶(MAGL)水解，小部分被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解。AEA主要被FAAH水解为花生四烯酸，也会被环氧化酶2(COX2)、脂加氧酶、P450代谢为其他活性成分，代谢后活性成分的具体作用机制尚不清晰[4]。, 百拇医药(滕海娟 罗本燕)