李川 吕文良

    肝纤维化是肝炎病毒和其他多种致病因素持续作用下发生的肝脏病理学变化之一，是发展为肝硬化的必经阶段。抗肝纤维化治疗可以避免腹水、门脉高压、消化道出血等肝硬化失代偿期严重并发症的出现，有效改善疾病预后，具有巨大的临床意义和社会价值。实践证实中药复方制剂治疗肝纤维化疗效优于西药，具有潜在临床应用优势[1]，因此近年来中药复方制剂逐渐成为治疗肝纤维化的主要药物。临床常见治疗肝纤维化的中药复方制剂有复方鳖甲软肝片、芪术颗粒、扶正化瘀胶囊等，本文着重分析它们抗肝纤维化的机制，以便更好的为临床服务。

    1 复方鳖甲软肝片

    复方鳖甲软肝片是由鳖甲、红花、郁金、黄芪、人参、虫草菌丝、灵芝、栀子等组成的抗肝纤维化中成药。该药可以明显降低代偿期肝硬化患者透明质酸(HA)、IV型胶原(IV-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏蛋白(LN)的水平；改善患者肝功能和肝实质回声[2]；显著降低患者门静脉和脾静脉宽度、脾脏厚度[3]。提示复方鳖甲软肝片有明显的抗纤维化作用并可使代偿性肝硬化在一定程度上逆转[4]。其抗肝纤维化的机制如下：

    1.1降低TGF-β1表达

    转化生长因子-β1(TGF-β1)是细胞外基质(ECM)生成的主要调节因子，能够影响肝星状细胞的活化、增殖及ECM的过度生成。复方鳖甲软肝片可以通过下调TGF-β1表达，抑制胶原纤维的产生，阻止纤维化的发展，激活胶原酶的活性，加强分解纤维的能力，使已形成的纤维化加速降解吸收，从而达到逆转肝纤维化的目的[5]。

    1.2改变质膜蛋白质的表达

    药物作用靶中，大约有70%是质膜蛋白[6]。其中I型细胞支架蛋白18和Ⅱ型细胞支架蛋白8的主要作用就是保护肝实质细胞免受各种压力导致的细胞损伤，其功能缺失或者发生突变将使肝脏易受到伤害而发生肝纤维化；膜联蛋白A2(ANXA2)是一种钙离子介导的磷脂结合特性的蛋白质，其水平随着纤维化程度的发展而增高，且与肝组织损伤和肝纤维化活动呈正相关。复方鳖甲软肝片可以提高肝脏质膜组分中Ⅰ型细胞支架蛋白18和Ⅱ型细胞支架蛋白8表达，从而提高肝脏细胞的耐受能力；同时可以降低ANXA2的表达量，从而有效地逆转肝纤维化进程[7]。

    1.3抑制RAS系统的反应

    肝脏组织中存在着独立的肾素-血管紧张素系统(RAS)，而且在肝纤维化时异常激活，肝内及血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与纤维化程度呈正相关。研究发现[8]复方鳖甲软肝片可明显降低血浆AngⅡ水平，降低肝组织AngⅡ mRNA和AT1R mRNA的表达 ......