王冉 史新元 杨树芳 戴幸星 乔延江

    ·论著·

    冰片对氟尿嘧啶经皮促透作用的多尺度研究

    王冉 史新元 杨树芳 戴幸星 乔延江

    目的 研究冰片对氟尿嘧啶的经皮促透作用，探究冰片对亲水性药物的促透机理。方法 采用体外透皮实验、透射电子显微镜和介观分子动力学模拟等方法，分别对氟尿嘧啶的自身渗透性和冰片对其的促透作用进行多尺度研究。结果 氟尿嘧啶难以穿透角质层，最大渗透速率(0.82 μg/cm2)和单位面积累计渗透量(20.45 μg/cm2)均较低，在冰片的促透作用下，氟尿嘧啶的渗透速率和渗透量均增大，当冰片浓度为1%时，氟尿嘧啶的渗透速率[13.58 μg/(cm2·h)]和24小时单位面积累计渗透量(325.50 μg/cm2)较高，促渗比达16.57倍，且对角质层结构影响不大，为冰片促透氟尿嘧啶的最佳浓度；冰片的促透作用主要表现为疏松角质层中脂质的排列，促进其中水通道的形成，从而促进氟尿嘧啶透过。结论 冰片可以促进亲水性氟尿嘧啶经皮渗透，其主要促透机理为疏松角质层脂质排列，促进水通道的形成。

    冰片； 氟尿嘧啶； 促透作用； 分子动力学模拟； 多尺度方法

    经皮给药系统(transdermal drug delivery system， TDDS)现已成为药剂学的研究热点之一，但由于皮肤角质层致密的“砖墙”结构，使其成为阻碍药物经皮吸收的重要屏障。研究表明，经皮促透剂的加入可有效提高药物的透皮量[1]。中药冰片是樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.) presl的新鲜枝叶经提取加工而得，具有开窍醒神、清热止痛的功效，是一种常用的中药挥发油类经皮促透剂，促透效果良好[2-3]，且对皮肤刺激性、毒性较小[4]。文献报道，冰片对不同种类、不同性质的药物均具有良好的促透效果[5]，但关于冰片对各类药物促透机制的研究较少。前人多运用定量构效关系(quantitative structure-property relationship，QSPR)将不同药物渗透性与其结构性质相关联，结果表明药物的疏水性和相对分子质量与其渗透性关系紧密[6]。本文以常用于治疗皮肤病的亲水性药物氟尿嘧啶为被促透药物[7-8]，采用体外渗透实验、透射电子显微镜和介观分子动力学模拟等方法，分别从宏观和介观层面探究冰片对难以经皮渗透的亲水性药物的促透机理，以期为含冰片制剂的开发提供依据，为经皮渗透作用的研究提供新方法。

    1 材料与方法

    1.1 经典透皮实验部分

    1.1.1 实验动物 SD大鼠 ......