慢性乙肝的非核苷类药物治疗初探
[摘要] 目前核苷类药物和免疫调节剂是乙型肝炎治疗的主流，但其安全性及耐药性使其应用受到了限制。因此，如何开发更安全有效的防治慢性乙肝的新药，已成为当前医药界所面临的迫切任务。本文就近年来非核苷类药物的研究进展和应用作一初步探讨。
[关键词] 乙型肝炎；非核苷类药物；治疗
[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] C [文章编号] 1674-4721(2011)02(c)-147-01
慢性乙型肝炎(CHB)是一种常见的、世界性的传染病，在全球有3.5～4.0亿HBV慢性携带者，每年发生与慢性乙肝相关的肝硬化和肝癌，导致的死亡人数在一百万人以上，在中国约有1.3亿HBV感染者，慢性乙肝患者达3 000万以上，其患者数、死亡人数均居传染病前列。目前，治疗乙型肝炎主要采用核苷类药物和免疫调节剂，但由于免疫调节剂的安全性问题和核苷类药物耐药株的出现使其应用受到了局限。因此，如何开发更安全有效的防治慢性乙肝的新药，已成为当前医药界所面临的迫切任务。本文就近年来非核苷类药物的研究进展和应用作一初步探讨。
1 干扰素
干扰素(IFN)是由病毒等诱导剂作用于寄生细胞而产生的一类具有生物活性的糖蛋白，具有很强的抗病毒、抗肿瘤和调节免疫反应等活性，而且一种干扰素能够抑制多种病毒的增殖，属于广谱的抗病毒药物。PEG干扰素相对于常规干扰素在药代动力学和用药频次上有很大改进，具有疗程固定、不易产生耐药性等优点。临床研究表明，PEG干扰素在治疗慢性HBV感染方面显示出了令人鼓舞的优良效果，具有良好的安全性和有效性[1]。
2 膦甲酸钠
膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，属于非核苷类广谱抗病毒药。在体外试验中可抑制巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)等疱疹病毒的复制。在不影响细胞DNA聚合酶浓度下，膦甲酸钠能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制病毒特异的DNA多聚酶和逆转录酶，产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。据临床报道显示[2]，膦甲酸钠注射剂2.4 g静脉滴注、每日1次、连续28 d，治疗前后的HBeAg和HBV-DNA比较，差异有统计学意义。
3 杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物
以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，也属于非核苷类抗病毒药物。其抗病毒机制主要是抑制病毒复制的过程；这种抑制作用具有一定的种属特异性，对人HBV有抑制作用而对鸭HBV无抑制作用。其抗病毒活性优于拉米夫定[3]。
4 疫苗
乙肝疫苗(hepatitis B vaccine)可刺激免疫系统产生保护性抗体，阻止感染，属于预防用药，是用于预防乙肝的特殊药物。
这种抗体存在于人的体液中，清除乙肝病毒，阻止乙肝感染的同时并不会伤害肝脏。接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染的最有效方法，对乙型肝炎的预防和控制起重要作用。迄今为止，为了对抗HBV诱发的疾病，在婴儿中实施统一的免疫接种是最有效的预防措施，并且成功的乙肝疫苗接种计划将逐渐减少在高发区肆虐的HBV导致的慢性肝炎、肝硬化。接受疫苗初免后，几乎所有的儿童都可受到保护，效力可持续终身，且不需要接受强化免疫。
治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品或制品。治疗性乙肝疫苗可以干扰HBV感染者的免疫反应紊乱状态、HBV及其抗体不产生免疫应答-免疫耐受状态。目前，治疗性乙肝疫苗可分为蛋白疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗。目前的研究已经表明，治疗性乙型肝炎疫苗能有效地产生特异性体液免疫和细胞免疫效应。治疗性乙肝疫苗的问世将为治疗慢性乙肝提供新的手段。治疗性乙肝疫苗与抗HBV药物联合应用，将有可能成为慢性乙型肝炎治疗的新方法。
5 中西医结合治疗
大量临床实践证明中医药在抗病毒、调节免疫力、抗肝纤维化、改善肝脏炎症及微循环、降酶退黄、延长生命改善临床症状和生存质量等方面显示出综合优势。但单从抗病毒方面讲，则不是中医药的最佳优势。因此，中西医结合治疗慢性乙型肝炎既可弥补西医的不足，又可提高中医药的疗效，最终可提高慢性乙型肝炎治疗的总体疗效。例如：叶永安[4]用双虎清肝颗粒和乙肝益气解郁颗粒联合拉米夫定治疗。李嘉等[5]用苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎34例；金祥宁[6]用拉米夫定联合扶正复肝方治疗慢性乙型肝炎46例等均取得良好的临床效果。
[参考文献]
[1]Lau GK ,Piratvisuth T,Luo KX.Peginterferon alfa-2a (40 KDa)(PEGASYS)monotherapy and in combination withlamivudine is more effective than lamivudine monotheraoyin HBeAg-positive chronic hepatitis B:results from a large, multinational study Hepatology 2004:40(Suppl1):171A.
[2]章文俊.膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎54例报道[J].浙江临床医学,2007, 9(3):331.
[3]董生福,瞿涤.阻抑核衣壳形成的非核苷类抗乙型肝炎病毒药物[J].国外医学:微生物学分册,2003,6(4):42.
[4]叶永安.慢性乙型肝炎的中西医结合治疗[J].中国中西医结合杂志,2008,28(1):8-9.
[5]李嘉,梁树人.苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].天津中医药,2007,24(2):107-109.
[6]金祥宁.拉米夫定联合扶正复肝方治疗慢性乙型肝炎及对YM-DD变异的临床研究[J].实用中西医结合临床,2007,7(5):15-16.
(收稿日期：2010-11-09), http://www.100md.com(金宇)
[关键词] 乙型肝炎；非核苷类药物；治疗
[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] C [文章编号] 1674-4721(2011)02(c)-147-01
慢性乙型肝炎(CHB)是一种常见的、世界性的传染病，在全球有3.5～4.0亿HBV慢性携带者，每年发生与慢性乙肝相关的肝硬化和肝癌，导致的死亡人数在一百万人以上，在中国约有1.3亿HBV感染者，慢性乙肝患者达3 000万以上，其患者数、死亡人数均居传染病前列。目前，治疗乙型肝炎主要采用核苷类药物和免疫调节剂，但由于免疫调节剂的安全性问题和核苷类药物耐药株的出现使其应用受到了局限。因此，如何开发更安全有效的防治慢性乙肝的新药，已成为当前医药界所面临的迫切任务。本文就近年来非核苷类药物的研究进展和应用作一初步探讨。
1 干扰素
干扰素(IFN)是由病毒等诱导剂作用于寄生细胞而产生的一类具有生物活性的糖蛋白，具有很强的抗病毒、抗肿瘤和调节免疫反应等活性，而且一种干扰素能够抑制多种病毒的增殖，属于广谱的抗病毒药物。PEG干扰素相对于常规干扰素在药代动力学和用药频次上有很大改进，具有疗程固定、不易产生耐药性等优点。临床研究表明，PEG干扰素在治疗慢性HBV感染方面显示出了令人鼓舞的优良效果，具有良好的安全性和有效性[1]。
2 膦甲酸钠
膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，属于非核苷类广谱抗病毒药。在体外试验中可抑制巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)等疱疹病毒的复制。在不影响细胞DNA聚合酶浓度下，膦甲酸钠能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制病毒特异的DNA多聚酶和逆转录酶，产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。据临床报道显示[2]，膦甲酸钠注射剂2.4 g静脉滴注、每日1次、连续28 d，治疗前后的HBeAg和HBV-DNA比较，差异有统计学意义。
3 杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物
以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，也属于非核苷类抗病毒药物。其抗病毒机制主要是抑制病毒复制的过程；这种抑制作用具有一定的种属特异性，对人HBV有抑制作用而对鸭HBV无抑制作用。其抗病毒活性优于拉米夫定[3]。
4 疫苗
乙肝疫苗(hepatitis B vaccine)可刺激免疫系统产生保护性抗体，阻止感染，属于预防用药，是用于预防乙肝的特殊药物。
这种抗体存在于人的体液中，清除乙肝病毒，阻止乙肝感染的同时并不会伤害肝脏。接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染的最有效方法，对乙型肝炎的预防和控制起重要作用。迄今为止，为了对抗HBV诱发的疾病，在婴儿中实施统一的免疫接种是最有效的预防措施，并且成功的乙肝疫苗接种计划将逐渐减少在高发区肆虐的HBV导致的慢性肝炎、肝硬化。接受疫苗初免后，几乎所有的儿童都可受到保护，效力可持续终身，且不需要接受强化免疫。
治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品或制品。治疗性乙肝疫苗可以干扰HBV感染者的免疫反应紊乱状态、HBV及其抗体不产生免疫应答-免疫耐受状态。目前，治疗性乙肝疫苗可分为蛋白疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗。目前的研究已经表明，治疗性乙型肝炎疫苗能有效地产生特异性体液免疫和细胞免疫效应。治疗性乙肝疫苗的问世将为治疗慢性乙肝提供新的手段。治疗性乙肝疫苗与抗HBV药物联合应用，将有可能成为慢性乙型肝炎治疗的新方法。
5 中西医结合治疗
大量临床实践证明中医药在抗病毒、调节免疫力、抗肝纤维化、改善肝脏炎症及微循环、降酶退黄、延长生命改善临床症状和生存质量等方面显示出综合优势。但单从抗病毒方面讲，则不是中医药的最佳优势。因此，中西医结合治疗慢性乙型肝炎既可弥补西医的不足，又可提高中医药的疗效，最终可提高慢性乙型肝炎治疗的总体疗效。例如：叶永安[4]用双虎清肝颗粒和乙肝益气解郁颗粒联合拉米夫定治疗。李嘉等[5]用苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎34例；金祥宁[6]用拉米夫定联合扶正复肝方治疗慢性乙型肝炎46例等均取得良好的临床效果。
[参考文献]
[1]Lau GK ,Piratvisuth T,Luo KX.Peginterferon alfa-2a (40 KDa)(PEGASYS)monotherapy and in combination withlamivudine is more effective than lamivudine monotheraoyin HBeAg-positive chronic hepatitis B:results from a large, multinational study Hepatology 2004:40(Suppl1):171A.
[2]章文俊.膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎54例报道[J].浙江临床医学,2007, 9(3):331.
[3]董生福,瞿涤.阻抑核衣壳形成的非核苷类抗乙型肝炎病毒药物[J].国外医学:微生物学分册,2003,6(4):42.
[4]叶永安.慢性乙型肝炎的中西医结合治疗[J].中国中西医结合杂志,2008,28(1):8-9.
[5]李嘉,梁树人.苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].天津中医药,2007,24(2):107-109.
[6]金祥宁.拉米夫定联合扶正复肝方治疗慢性乙型肝炎及对YM-DD变异的临床研究[J].实用中西医结合临床,2007,7(5):15-16.
(收稿日期：2010-11-09), http://www.100md.com(金宇)