培美曲赛二钠联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察(2)
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参见附件。
1.3 疗效及毒副反应评价
疗效评价按RECIST标准判定为完全缓解(CR)：全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解(PR)：缩小至少30%，至少维持4周；稳定(SD)：介于PR和PD之间；进展(PD)：增加超过20%，或出现新病灶，有效率(RR)为CR+PR。肿瘤进展时间(TTP)为治疗开始至病灶出现进展的时间。生存期(OS)为治疗开始至死亡的时间。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准为0~Ⅳ级。
1.4 统计学处理
应用SPSS 16.0软件进行统计学分析。两组间疗效、不良反应发生率比较采用确切概率法检验，采用Kaplan-Meier法计算中位无进展生存时间(mPFS)、中位生存时间(MST)，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效
随访至2011年5月，随访时间为2～23个月，平均随访时间为11.5个月。34例患者均完成2周期以上化疗，并且均可评判疗效。16例接受培美曲赛的实验组，18例接受其他含铂的方案，两组均无病例达到CR，实验组PR 4例，SD 8例，对照组PR 3例，SD 9例，两组有效率分别为25.0%(4/16)和16.7%(3/18)，疾病控制率(DCR)分别为75.0%(12/16)和66.7%(12/18)。两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.2 远期疗效
实验组与对照组中位无疾病进展时间(PFS)分别为5.0个月和3.9个月，两组比较，差异无统计学意义(χ2=2.506，P>0.05)；实验组与对照组中位生存时间(MST)分别为15.01个月和13.38个月，两组比较，差异无统计学意义(χ2=0.69，P>0.05)。
2.3 不良反应
两组的不良反应主要为骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发及周身乏力。培美曲赛组中白细胞减少及呕吐发生率明显低于对照组，其他不良反应发生率两组均相似(P>0.05)，见表2。
3 讨论
目前对于不能手术的部分ⅢA、ⅢB及Ⅳ期患者治疗以化疗为主，含第3代铂类新药的方案疗效较古老的方案有改善，其缓解率均为30%～40%，目前为肺癌治疗的“瓶颈”现象。
顺铂为非小细胞肺癌(NSCLC)的基本用药，其单药有效率为16%～20%[1]，故急需有新药的出现。培美曲赛是一种新型多靶点抗叶酸代谢药物，通过干扰细胞复制中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用，体外研究显示：培美曲赛能抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酰基转移酶的活性，对氨基米唑羧酰胺核苷酰基转移酶的活性也有一定的抑制作用。通过多靶点抑制这些关键酶活性，导致嘌呤和嘧啶合成障碍，使得肿瘤细胞的增殖停滞于S期[3]。
JMDB研究[4]是一项前瞻性、随机、多中心、Ⅲ期临床试验，旨在比较培美曲赛与吉西他滨分别联合顺铂对晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案研究，结果显示，两组总生存率(OS)相似，培美曲赛的血液毒性较低。亚组分析发现，培美曲赛对于腺癌及大细胞肺癌患者的OS为11.8个月，显著长于吉西他滨组的10.4个月，统计学上有显著差异，P=0.03；对于鳞癌患者，吉西他滨组OS为10.8个月，显著长于培美曲赛组的9.4个月，统计学上有显著差异，P=0.05。Hanna N等[5]进行的一项大型随机Ⅲ期临床研究显示，对于培美曲赛单药与多西他赛二线治疗非小细胞肺癌，无论有效率、中位生存期还是1年生存率，差异均无统计学意义，但粒细胞下降及脱发等药物不良反应，培美曲赛组均低于对照组。而PEM与铂类药物联合一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究[6-7]表明，PEM/铂类联合方案的疗效与其他常用的含铂两药方案相似，而毒性反应的发生率则明显较低。2009年非小细胞肺癌NCCN指南建议，培美曲赛/顺铂可用于一线非小细胞肺癌的治疗，治疗非鳞癌的疗效优于吉西他滨组，而且毒性更低。本文作者研究显示，两组在一线非小细胞肺癌的RR、MST、中位无疾病进展时间差异均无统计学意义，血液学毒性及胃肠道反应差异有统计学意义，培美曲塞发生率要明显小于其他含铂类的一线非小细胞治疗方案。
综上所述，培美曲赛联合顺铂是晚期非小细胞肺癌的一线治疗的较理想化疗方案，有较好的治疗效果，较低的毒性，较好的耐受性，尤其适用于PS评分较差的患者。但因培美曲赛价格较昂贵，临床应用受到了一定的限制。
[参考文献]
[1] Kim YH,Kim JS,Choi YH,et al.Phase II study of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in metastatic or unresectable localized non-small-cell lung cancer[J].Int J Clin Oncol,2002,7(2):114-119.
[2] Molina JR,Adjei AA,Jett JR.Advances in chemotherapy of non-small cell lung cancer[J].Chest,2006,130(4):1211-1219.
[3] Jones RJ,Twelves CJ.Pemetrexed:a multitargeted antifolate (ALIMTA,LY-231514) [J].Expert Rev Anticancer Ther,2002,2(1):13-22 ......
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