在真实世界中观察对比剂的临床安全性(1)
当前，随着血管造影和介入手术(PCI)新技术的快速发展，其适应证也在不断地扩展，PCI量随之呈几何级数增长。与此同时，PCI技术应用中不可或缺的对比剂使用也随之同步增长，特别是在一些复杂介入手术中，往往需要大剂量、反复多次使用对比剂。另外，目前我国心血管病介入诊疗中广泛应用的非离子型等渗对比剂碘克沙醇，己于2009年被纳入国家医保目录，预期将来会更广泛地使用。因此，对比剂的临床使用安全性也越来越受到重视。在此背景下，现任同济大学附属上海第十人民医院心脏中心主任兼心内科主任、大内科主任、内科学教研室主任的徐亚伟教授牵头在我国开展了一项全球规模最大的等渗对比剂碘克沙醇的监测研究临床试验。
2014年1月6日上午，徐亚伟教授在北京详细解读了这项以“立足真实世界，探寻循证依据”为宗旨的大规模试验情况……
对比剂领域缺少
中国人群的安全性数据
徐亚伟教授在回顾对比剂应用于临床的发展过程时介绍说，自1895年发现X射线以后，对比剂也经历了100余年的发展历程——从1928年苯酸钠盐用于静脉肾盂造影开始，对比剂应用于临床，如今已经历了大约80年的历史。
徐亚伟教授接着说：“20世纪50年代，首个离子型碘对比剂三甲苯-泛影酸凭借其毒性低、浓度高的特点，开始广泛应用于泌尿系统造影。这算是迎来了现代对比剂的第一个突破性发展。目前仍在使用的各种离子型对比剂几乎都是由它衍生出来的。但令人遗憾的是，离子型对比剂的副反应发生率相对高，肾脏耐受性差。20世纪60年代末出现了非离子型单体对比剂甲泛葡胺——这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展史上的第二个突破性进展。它的渗透压低，耐受性较离子型对比剂有了明显提高，但性能不稳定。1971年，首个第二代非离子型单体对比剂——碘帕醇面世。作为第二代非离子型低渗对比剂的代表，碘帕醇以其肾毒性低、性能稳定、副反应少等优势，迅速取代离子型对比剂应用于CT增强检查、心血管造影检查和PCI手术。20世纪70年代中期至80年代，碘普罗胺、碘海醇等低渗对比剂相继问世，并广泛应用于介入诊疗中，这标志着对比剂发展史上的第三次突破。随后，GE公司又推出了非离子型等渗二聚体对比剂——碘克沙醇，其渗透压更低。需要说明的是，非离子型碘对比剂不与血浆蛋白发生结合，而是通过血流快速分布于身体各部位，并几乎全部在24小时内通过尿液排泄……”
徐亚伟教授说，目前临床面临的情况是，血管造影和PCI新技术近些年得到快速发展，其适应证也在不断扩展，介入手术量随之呈现几何级数增长。与此同时，PCI技术应用中不可或缺的造影剂使用也随之同步增长，特别是在一些复杂介入手术中，往往需要大剂量、反复多次使用造影剂。
“一般而言，造影剂根据其渗透压的不同可分为高渗、低渗和等渗造影剂三大类。目前临床上广泛使用的是以碘克沙醇为代表的等渗造影剂。”徐亚伟教授进一步介绍说，2001年，碘克沙醇被中国国家食品药品监督管理局批准在临床使用，但既往在中国进行的一项Ⅲ期研究样本量较小——那项研究共涉及120例患者，其中碘克沙醇组60例，对照组60例，并且对延迟发生的不良反应未进行深入研究。而在2010年，德国曾对9515例CT血管造影使用碘克沙醇的患者的急性不良反应率进行调查，结果发现，其急性不良反应率达到0.75%；更重要的是，目前我国心血管病介入诊疗中广泛应用的非离子型等渗对比剂碘克沙醇，己于2009年被纳入国家医保目录，这意味着碘克沙醇将来会在临床上更广泛地得到使用。”
徐亚伟教授加重语气说：“在这样的背景下，鉴于我们缺少中国人群的安全性数据、特别是延迟发生的药物不良反应方面的数据，所以我们有必要开展一个大规模的研究，进而收集中国人群使用该产品上市后的安全性数据。上市后的监测研究是在临床实际使用情况下，从大样本、非选择性人群中进一步获得药物安全性和耐受性数据的有效方法。在真实世界中观察碘克沙醇的安全性，在指导医师进行临床实践的同时，以期达到更好地保护患者的目的。这就是我们开展大规模的中国患者使用碘克沙醇检测研究的初衷……”
两万余患者入选的
全球最大规模临床检测
徐亚伟教授还认为：“客观地说，目前关于心血管介入病人CIN发生率和对比剂种类的相关比较研究已经开展了较多，且主要集中于非离子型低渗对比剂与非离子型等渗对比剂两者之间的比较，但具有共同的局限性——每项研究的入组例数相对有限。其中，2003年发表的NEPHRIC研究入选了129例患者；2007年6月公布的CARE研究入选了414例患者；ACC2008公布的CONTRAST研究入选了324例患者；之前最大规模的临床试验是德国一项入组9515例患者的研究。但需要强调的是，这些研究提示术者，无论选择等渗或者低渗对比剂，术前对患者进行危险分层，术中减少造影剂的使用量和围术期的充分水化对于预防CIN，均显得十分重要；而且，这些预防工作也是最基本的安全措施。同时，国外的多项双盲、随机、与其他造影剂对比的研究已经评估了碘克沙醇的安全性，使用碘克沙醇出现的中度至重度不适感明显低于碘海醇、碘克酸、碘普罗胺和碘帕醇。相比碘美普尔和碘海醇，碘克沙醇引起的注射部位疼痛和热感更低。所以，通过上述学科研究结果也可以看出，我们迫切需要一个大规模多中心的临床研究来进一步证实碘克沙醇的安全性，同时对其可能出现的不良反应及应对措施进行更深入的研究。”
据记者掌握的资料显示，碘克沙醇作为一种新型的非离子型、等渗的双体含碘造影剂，各种临床应用浓度的碘克沙醇即用型溶液在加入电解质后均与血液等渗。因为等渗，所以对血流动力学和电生理的影响较小，注入血液后不会引起血浆渗透压的改变，使局部细胞内外和血管内外发生液体转移的可能性减小，从而减小细胞形态改变和血管舒缩改变，减轻了患者的不适和不良反应。对此，徐亚伟教授也介绍说，国外进行的一项对比研究显示，碘克沙醇所致的注射部位疼痛和发热感明显少于低渗造影剂碘美普尔；另两项国外研究还表明，碘克沙醇可明显降低已有肾损害和糖尿病高危患者发生造影剂肾病的危险性。 (凌寒)
2014年1月6日上午，徐亚伟教授在北京详细解读了这项以“立足真实世界，探寻循证依据”为宗旨的大规模试验情况……
对比剂领域缺少
中国人群的安全性数据
徐亚伟教授在回顾对比剂应用于临床的发展过程时介绍说，自1895年发现X射线以后，对比剂也经历了100余年的发展历程——从1928年苯酸钠盐用于静脉肾盂造影开始，对比剂应用于临床，如今已经历了大约80年的历史。
徐亚伟教授接着说：“20世纪50年代，首个离子型碘对比剂三甲苯-泛影酸凭借其毒性低、浓度高的特点，开始广泛应用于泌尿系统造影。这算是迎来了现代对比剂的第一个突破性发展。目前仍在使用的各种离子型对比剂几乎都是由它衍生出来的。但令人遗憾的是，离子型对比剂的副反应发生率相对高，肾脏耐受性差。20世纪60年代末出现了非离子型单体对比剂甲泛葡胺——这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展史上的第二个突破性进展。它的渗透压低，耐受性较离子型对比剂有了明显提高，但性能不稳定。1971年，首个第二代非离子型单体对比剂——碘帕醇面世。作为第二代非离子型低渗对比剂的代表，碘帕醇以其肾毒性低、性能稳定、副反应少等优势，迅速取代离子型对比剂应用于CT增强检查、心血管造影检查和PCI手术。20世纪70年代中期至80年代，碘普罗胺、碘海醇等低渗对比剂相继问世，并广泛应用于介入诊疗中，这标志着对比剂发展史上的第三次突破。随后，GE公司又推出了非离子型等渗二聚体对比剂——碘克沙醇，其渗透压更低。需要说明的是，非离子型碘对比剂不与血浆蛋白发生结合，而是通过血流快速分布于身体各部位，并几乎全部在24小时内通过尿液排泄……”
徐亚伟教授说，目前临床面临的情况是，血管造影和PCI新技术近些年得到快速发展，其适应证也在不断扩展，介入手术量随之呈现几何级数增长。与此同时，PCI技术应用中不可或缺的造影剂使用也随之同步增长，特别是在一些复杂介入手术中，往往需要大剂量、反复多次使用造影剂。
“一般而言，造影剂根据其渗透压的不同可分为高渗、低渗和等渗造影剂三大类。目前临床上广泛使用的是以碘克沙醇为代表的等渗造影剂。”徐亚伟教授进一步介绍说，2001年，碘克沙醇被中国国家食品药品监督管理局批准在临床使用，但既往在中国进行的一项Ⅲ期研究样本量较小——那项研究共涉及120例患者，其中碘克沙醇组60例，对照组60例，并且对延迟发生的不良反应未进行深入研究。而在2010年，德国曾对9515例CT血管造影使用碘克沙醇的患者的急性不良反应率进行调查，结果发现，其急性不良反应率达到0.75%；更重要的是，目前我国心血管病介入诊疗中广泛应用的非离子型等渗对比剂碘克沙醇，己于2009年被纳入国家医保目录，这意味着碘克沙醇将来会在临床上更广泛地得到使用。”
徐亚伟教授加重语气说：“在这样的背景下，鉴于我们缺少中国人群的安全性数据、特别是延迟发生的药物不良反应方面的数据，所以我们有必要开展一个大规模的研究，进而收集中国人群使用该产品上市后的安全性数据。上市后的监测研究是在临床实际使用情况下，从大样本、非选择性人群中进一步获得药物安全性和耐受性数据的有效方法。在真实世界中观察碘克沙醇的安全性，在指导医师进行临床实践的同时，以期达到更好地保护患者的目的。这就是我们开展大规模的中国患者使用碘克沙醇检测研究的初衷……”
两万余患者入选的
全球最大规模临床检测
徐亚伟教授还认为：“客观地说，目前关于心血管介入病人CIN发生率和对比剂种类的相关比较研究已经开展了较多，且主要集中于非离子型低渗对比剂与非离子型等渗对比剂两者之间的比较，但具有共同的局限性——每项研究的入组例数相对有限。其中，2003年发表的NEPHRIC研究入选了129例患者；2007年6月公布的CARE研究入选了414例患者；ACC2008公布的CONTRAST研究入选了324例患者；之前最大规模的临床试验是德国一项入组9515例患者的研究。但需要强调的是，这些研究提示术者，无论选择等渗或者低渗对比剂，术前对患者进行危险分层，术中减少造影剂的使用量和围术期的充分水化对于预防CIN，均显得十分重要；而且，这些预防工作也是最基本的安全措施。同时，国外的多项双盲、随机、与其他造影剂对比的研究已经评估了碘克沙醇的安全性，使用碘克沙醇出现的中度至重度不适感明显低于碘海醇、碘克酸、碘普罗胺和碘帕醇。相比碘美普尔和碘海醇，碘克沙醇引起的注射部位疼痛和热感更低。所以，通过上述学科研究结果也可以看出，我们迫切需要一个大规模多中心的临床研究来进一步证实碘克沙醇的安全性，同时对其可能出现的不良反应及应对措施进行更深入的研究。”
据记者掌握的资料显示，碘克沙醇作为一种新型的非离子型、等渗的双体含碘造影剂，各种临床应用浓度的碘克沙醇即用型溶液在加入电解质后均与血液等渗。因为等渗，所以对血流动力学和电生理的影响较小，注入血液后不会引起血浆渗透压的改变，使局部细胞内外和血管内外发生液体转移的可能性减小，从而减小细胞形态改变和血管舒缩改变，减轻了患者的不适和不良反应。对此，徐亚伟教授也介绍说，国外进行的一项对比研究显示，碘克沙醇所致的注射部位疼痛和发热感明显少于低渗造影剂碘美普尔；另两项国外研究还表明，碘克沙醇可明显降低已有肾损害和糖尿病高危患者发生造影剂肾病的危险性。 (凌寒)