2.3 FFA引起脂质异位聚集-脂毒性

    在遗传因素和(或)环境因素的影响下，脂质代谢发生紊乱、异常，脂肪分布流向脂肪储存容量很少的非脂肪细胞、组织及器官，如骨骼肌、肝脏及心肌细胞等，称为脂肪异位沉积。脂肪的异位沉积是IR发生的主要因素。特别是肌细胞内脂质水平，在T2DM、糖耐量异常个体或肥胖个体中都明显升高，且均与机体胰岛素敏感性密切相关[11]。FFA蓄积在心肌细胞的主要形式有长链脂酰CoA、单脂酰甘油、DAG、三酰甘油(triglyceride，TG)、神经酰胺等，其中DAG、TG及神经酰胺与骨骼肌IR发生密切相关。多个实验室的研究发现，高脂喂养诱导的IR动物的心肌内DAG及TG显著增高，促使PKC活性增高，且引起PKC-β、PKC-δ从细胞质向细胞膜转移[7]；在将调节脂代谢的关键基因进行敲除或抑制后，心肌细胞内升高的DAG及TG显著被抑制[12]；心肌内PKC-θ活性同样显著升高。研究表明，DAG可能通过激活PKC激酶的不同亚基，诱导IRS-1的丝氨酸磷酸化，降低酪氨酸磷酸化，阻断胰岛素作用通路，抑制胰岛素敏感性，从而促进IR的发生[7]。高饱和脂肪酸引起肌细胞内神经酰胺及神经鞘胺醇水平显著增多，增多的神经酰胺可能通过以下两个方面调节胰岛素作用，一方面通过调节胰岛素信号通路变化(如AKT及GSK磷酸化)促进IR；另一方面神经酰胺通过蛋白磷酸酶2A促使AKT酪氨酸去磷酸化或通过激活PKC抑制AKT的转位[13] ......