银杏叶注射液治疗急性脑梗死随机对照试验的系统评价(2)
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 试验设计 随机对照试验。
1.1.2 研究对象 均符合全国第4届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准[1]，并经头颅CT和(或)磁共振成像(MRI)证实，病程在14 d以内。
1.1.3 干预措施 试验组采用银杏叶提取物注射液(包含不同生产厂商生产的原材料相同或相似的制剂)与常规治疗措施，对照组采用其他中成药和常规对症治疗措施或仅用常规治疗，组间具有可比性。
1.1.4 结局指标 拟定收集：治疗的有效率、神经功能缺损评分、血液流变学中血浆黏度和纤维蛋白原值。
1.2 检索策略
以“银杏叶注射液”“急性脑梗死”等为检索词，检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、万方数据库、大医医学数据库等文献库中的资料。
1.3 质量评价和资料提取
文献质量评价按Juni等[2]和Cochrane系统评价手册4.2.2版关于RCT的质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗(ITT)分析。同时应由两名评价员分别单独评价，并交叉复核，如意见不一致，则由双方讨论协商解决或由第三方研究者协助解决。
1.4 统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.2软件。从异质性检验、统计合并效应量进行统计推断、图示单个实验结果和合并后的结果、敏感性分析及通过倒漏斗图了解潜在的发表偏倚这五个方面进行分析。计数资料计算Peto-OR及其95%可信区间，连续变量采用加权均数差作为效应尺度。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P<0.1和I2>50%采用随机效应模型，反之，则采用固定效应模型进行合并分析[3]。
2 结果
2.1 研究特征与质量
根据检索策略，经阅读文体和摘要初选32篇文章，进一步阅读全文，17篇文章因研究目的与本系统评价不符被排除，最终纳入15篇RCT中文文献，未检索到相关的外文文献。
所纳入的15个研究中，共纳入1671例患者，患者的纳入标准均有明确的规定，2项研究有明确的排除标准[4-5]。15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法；仅1个描述了治疗中采用单盲法[6]，其余均未说明是否使用盲法，15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，15个研究都存在选择性偏倚的可能性，详见表1。
2.2 临床疗效
2.2.1 有效率比较 选择了15篇研究(n=1671)进行治疗组与对照组有效率的比较。其中有8个研究采用银杏叶提取物注射液与丹参注射液进行疗效比较[5，7-8，11-13，16-17]，有3个研究采用银杏叶提取物注射液与曲克芦丁注射液进行疗效比较[4，6，18]，有1个研究与川芎嗪注射液疗效比较[14]，3项研究采用仅与常规治疗组作疗效比较[9-10，15]，详细结果见图1～图3。
2.2.2 神经功能缺损评分比较 其中4篇研究[4，8，14，16](n=402)中进行了神经功能缺损评分比较，对4个研究的合并分析显示，银杏叶提取物治疗组改善患者的神经功能缺损效果不确定，差异无统计学意义[Peto-OR=-3.83，95%CI(-4.36，-3.29)](图4)。
2.2.3 血液流变学 9篇研究[4，6，11-17]监测了962例患者的全血浆黏度值，研究间均存在异质性P=-0.29(P<0.01)，从森林图中分析，RCT中不同治疗措施之间差异无统计学意义；监测了497例患者的血纤维蛋白原值[4，6，11-13]，研究间亦存在异质性P=-0.79(P<0.01)，提示银杏叶注射液组可能较其他组有效，但因样本量少，导致结果可信度低(图5、图6)。
2.2.4 不良反应 有13项研究描述了药物不良反应[1-3，5-7，9-18]，其中存在不良反应如：头晕、腹胀、失眠的有3个[5，7，18]，其余10个研究均未发生不良反应。治疗之后均未进行正规随访、失访、死亡等记录。
2.2.5 倒漏斗图分析结果 倒漏斗图呈现不对称或缺角，提示存在发表偏倚(图7、图8)。
3 讨论
3.1 临床疗效
上述研究的Meta分析结果，有15篇研究(n=1671)报道了治疗组与对照组有效率的比较，其中与丹参注射液对照时OR=3.34(95%CI=2.28～4.88)；与曲克芦丁注射液对照OR=3.22(95%CI=1.72～6.04)；与常规治疗组比较OR=5.07(95%CI=2.75～9.37)。RCT的综合结果即森林图中菱形图位于右侧，提示不同治疗措施之间差异有统计学意义，结果表明银杏注射液治疗急性脑梗死可有效提高近期有效率，同时银杏叶注射液组较对照组可以降低神经功能缺损评分，加权均数差值为-3.83(95%CI为-4.36～-3.29)。对改善血浆黏度，对血液中纤维蛋白原改善疗效不明显。研究的15篇文献中均未就治疗的重点如降低病死率、致残率，提高生命质量，延长生存时间等进行相关说明，均未进行较长期的随访(>3个月)，且样本量均偏小，故提示银杏叶提取物注射液的临床有效性有待于进一步研究。
3.2 研究质量
3.2.1 随机质量 纳入15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法，如简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化及动态随机化等；15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，如按顺序编码、密封不透光信封、中心随机系统、中心药房控制等，因此15个研究都存在选择性偏倚的可能性。
3.2.2 盲法应用 15篇研究中仅1个描述了治疗中采用单盲法[6]，其余均未说明是否使用盲法，就可能导致这些临床试验在通过随机分组后使多种已知和未知的预后因素在治疗组和对照组之间分布不均衡，从而使研究在开始时组间可比性有偏差，从而可能将试验结果引入偏倚。 (徐隽莹 徐丽)
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 试验设计 随机对照试验。
1.1.2 研究对象 均符合全国第4届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准[1]，并经头颅CT和(或)磁共振成像(MRI)证实，病程在14 d以内。
1.1.3 干预措施 试验组采用银杏叶提取物注射液(包含不同生产厂商生产的原材料相同或相似的制剂)与常规治疗措施，对照组采用其他中成药和常规对症治疗措施或仅用常规治疗，组间具有可比性。
1.1.4 结局指标 拟定收集：治疗的有效率、神经功能缺损评分、血液流变学中血浆黏度和纤维蛋白原值。
1.2 检索策略
以“银杏叶注射液”“急性脑梗死”等为检索词，检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、万方数据库、大医医学数据库等文献库中的资料。
1.3 质量评价和资料提取
文献质量评价按Juni等[2]和Cochrane系统评价手册4.2.2版关于RCT的质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗(ITT)分析。同时应由两名评价员分别单独评价，并交叉复核，如意见不一致，则由双方讨论协商解决或由第三方研究者协助解决。
1.4 统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.2软件。从异质性检验、统计合并效应量进行统计推断、图示单个实验结果和合并后的结果、敏感性分析及通过倒漏斗图了解潜在的发表偏倚这五个方面进行分析。计数资料计算Peto-OR及其95%可信区间，连续变量采用加权均数差作为效应尺度。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P<0.1和I2>50%采用随机效应模型，反之，则采用固定效应模型进行合并分析[3]。
2 结果
2.1 研究特征与质量
根据检索策略，经阅读文体和摘要初选32篇文章，进一步阅读全文，17篇文章因研究目的与本系统评价不符被排除，最终纳入15篇RCT中文文献，未检索到相关的外文文献。
所纳入的15个研究中，共纳入1671例患者，患者的纳入标准均有明确的规定，2项研究有明确的排除标准[4-5]。15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法；仅1个描述了治疗中采用单盲法[6]，其余均未说明是否使用盲法，15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，15个研究都存在选择性偏倚的可能性，详见表1。
2.2 临床疗效
2.2.1 有效率比较 选择了15篇研究(n=1671)进行治疗组与对照组有效率的比较。其中有8个研究采用银杏叶提取物注射液与丹参注射液进行疗效比较[5，7-8，11-13，16-17]，有3个研究采用银杏叶提取物注射液与曲克芦丁注射液进行疗效比较[4，6，18]，有1个研究与川芎嗪注射液疗效比较[14]，3项研究采用仅与常规治疗组作疗效比较[9-10，15]，详细结果见图1～图3。
2.2.2 神经功能缺损评分比较 其中4篇研究[4，8，14，16](n=402)中进行了神经功能缺损评分比较，对4个研究的合并分析显示，银杏叶提取物治疗组改善患者的神经功能缺损效果不确定，差异无统计学意义[Peto-OR=-3.83，95%CI(-4.36，-3.29)](图4)。
2.2.3 血液流变学 9篇研究[4，6，11-17]监测了962例患者的全血浆黏度值，研究间均存在异质性P=-0.29(P<0.01)，从森林图中分析，RCT中不同治疗措施之间差异无统计学意义；监测了497例患者的血纤维蛋白原值[4，6，11-13]，研究间亦存在异质性P=-0.79(P<0.01)，提示银杏叶注射液组可能较其他组有效，但因样本量少，导致结果可信度低(图5、图6)。
2.2.4 不良反应 有13项研究描述了药物不良反应[1-3，5-7，9-18]，其中存在不良反应如：头晕、腹胀、失眠的有3个[5，7，18]，其余10个研究均未发生不良反应。治疗之后均未进行正规随访、失访、死亡等记录。
2.2.5 倒漏斗图分析结果 倒漏斗图呈现不对称或缺角，提示存在发表偏倚(图7、图8)。
3 讨论
3.1 临床疗效
上述研究的Meta分析结果，有15篇研究(n=1671)报道了治疗组与对照组有效率的比较，其中与丹参注射液对照时OR=3.34(95%CI=2.28～4.88)；与曲克芦丁注射液对照OR=3.22(95%CI=1.72～6.04)；与常规治疗组比较OR=5.07(95%CI=2.75～9.37)。RCT的综合结果即森林图中菱形图位于右侧，提示不同治疗措施之间差异有统计学意义，结果表明银杏注射液治疗急性脑梗死可有效提高近期有效率，同时银杏叶注射液组较对照组可以降低神经功能缺损评分，加权均数差值为-3.83(95%CI为-4.36～-3.29)。对改善血浆黏度，对血液中纤维蛋白原改善疗效不明显。研究的15篇文献中均未就治疗的重点如降低病死率、致残率，提高生命质量，延长生存时间等进行相关说明，均未进行较长期的随访(>3个月)，且样本量均偏小，故提示银杏叶提取物注射液的临床有效性有待于进一步研究。
3.2 研究质量
3.2.1 随机质量 纳入15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法，如简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化及动态随机化等；15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，如按顺序编码、密封不透光信封、中心随机系统、中心药房控制等，因此15个研究都存在选择性偏倚的可能性。
3.2.2 盲法应用 15篇研究中仅1个描述了治疗中采用单盲法[6]，其余均未说明是否使用盲法，就可能导致这些临床试验在通过随机分组后使多种已知和未知的预后因素在治疗组和对照组之间分布不均衡，从而使研究在开始时组间可比性有偏差，从而可能将试验结果引入偏倚。 (徐隽莹 徐丽)