黄芩素抗肿瘤作用机制的研究进展(2)
4 抑制肿瘤血管生成
血管生成对肿瘤生长、侵袭和转移具有的重要影响，肿瘤血管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一。其中，血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)对血管具有重要的作用，也是目前此领域研究的热点。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)作为基质金属蛋白酶中的一种，具有较强的促进肿瘤血管生成的作用。研究表明，黄芩素(终浓度分别为20.0、40.0 mol/L)作用于人肝癌细胞48 h后，可以使细胞中MMP-9、VEGF mRNA的表达水平下降[19]。
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一种参与血管生成的多肽生长因子，并与肿瘤的侵袭状态密切相关[20-21]。张伟等[22]研究发现，黄芩素作用于人胃癌SGC-7901细胞6 h后，可以使VEGF mRNA表达水平呈剂量依赖性地降低；ELISA显示，不同浓度黄芩素作用24 h后，各实验组与对照组比较，HGF蛋白表达量均明显降低，且与浓度相关；随着黄芩素浓度的增加，各实验组HGF表达量均明显下降。多项研究也表明，黄芩素可诱导多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞、人前列腺癌PC-3细胞的VEGF基因表达呈下降趋势[23-25]。
5 抑制肿瘤侵袭和转移
肿瘤侵袭和转移一般是指恶性肿瘤细胞脱离原发病灶，经淋巴道、血管或体腔等途径侵入到邻近正常组织，并进一步转移到远处组织，在彼此间形成继发瘤。研究表明，埃兹蛋白(Ezrin)可以使细胞骨架发生动态变化，可因参与蛋白重新分布、影响信号通路转导等途径而与肿瘤生长、侵袭与转移密切相关[26-27]。
于开文[28]研究发现，终浓度为60 μmol/L的黄芩素作用于肺腺癌A549细胞24 h和48 h后，细胞迁移数量、细胞愈合宽度明显少于对照组，细胞形态变圆、变钝，清晰度降低、不透亮，表明黄芩素可有效抑制肺腺癌A549细胞的迁移能力。同时采用Western-blot法检测到黄芩素使肺腺癌A549细胞中Ezrin蛋白的表达呈梯度下降趋势，且蛋白表达量与黄芩素的浓度呈反比，具有浓度依赖性。此外，经黄芩素作用的皮肤鳞癌细胞运动侵袭能力降低，并伴随Ezrin表达的下调[29]。黄芩素可能通过抑制Ezrin蛋白的表达来抑制人肝癌SMMC-7721细胞[19]的侵袭和转移。Wu等[30]发现，黄芩素可以抑制皮肤癌A431细胞的迁移和侵袭，且在2.5～40 μmol/L浓度范围内呈现一定的时间和剂量依赖性，并可抑制Ezrin蛋白的表达。另有研究表明，黄芩素可下调骨肉瘤细胞中Ezrin蛋白的表达而抑制肿瘤细胞的侵袭、转移[31]。
有研究表明，黄芩素可使人胰腺癌PANC-1细胞、MiaPaca-2细胞、Capan-2细胞、HPAF细胞、人前列腺癌PC-3细胞的黏附、扩散、运动能力和侵袭性显著降低，从而抑制肿瘤转移[32-33]。浓度为2～50 μmol/L的黄芩素可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞的黏附、转移、侵袭，且有一定的剂量依赖性[34，11]。黄芩素可以抑制人表皮癌A431细胞[35]、人成骨肉瘤MG63细胞[36]的运动、侵袭和转移能力。
6 小结
作为传统黄芩主要有效成分的黄芩素在临床中的应用很广泛[37-38]，综合上述的研究表明，黄芩素还可通过多种途径发挥抗肿瘤作用，包括：抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡；影响细胞周期相关蛋白因子表达，阻滞细胞周期；抑制端粒酶活性；抑制肿瘤侵袭、转移，血管生成等。但其抗癌谱及抗肿瘤机制尚有待进一步研究，有关的临床试验尚未广泛开展，一些学者还在持续研究其抗肿瘤的相关机制。随着研究的深入，黄芩这一传统中药在抗肿瘤领域将会发挥重要作用。
[参考文献]
[1] 李抵晖，林天慕，张秀荣，等.黄芩化学成分研究进展[J].空军医高专学报，1999，21(40)：231-233.
[2] Li-Weber M.New therapeutic aspects of flavones： the anticancer properties of Scutellaria and its main active constituents Wogonin，Baicalein and Baicalin[J].Cancer Treat Rev，2009，35(1)：57-68.
[3] Tong WG，Ding XZ，Witt RC，et al. Lipoxygenase inhibitors attenuate growth of human pancreatic cancer xenografts and induce apoptosis through the mitochondrial pathway[J]. Mol Cancer Ther，2002，1(11)：929-935.
[4] Takahashi H，Chen MC，Pham H，et al.Baicalein，a component of Scutellaria baicalensis，induces apoptosis by Mcl-1 down-regulation in human pancreatic cancer cells[J].Biochim Biophys Acta，2011，1813(8)：1465-1474.
[5] Ikemoto S，Sugimura K，Kuratukuri K，et al.Antitumor effects of lipoxygenase inhibitors on murine bladder cancer cell line (MBT-2)[J].Anticancer Res，2004，24(2B)：733-736. (孙吉凤 刘诗音 宋英明)
血管生成对肿瘤生长、侵袭和转移具有的重要影响，肿瘤血管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一。其中，血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)对血管具有重要的作用，也是目前此领域研究的热点。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)作为基质金属蛋白酶中的一种，具有较强的促进肿瘤血管生成的作用。研究表明，黄芩素(终浓度分别为20.0、40.0 mol/L)作用于人肝癌细胞48 h后，可以使细胞中MMP-9、VEGF mRNA的表达水平下降[19]。
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一种参与血管生成的多肽生长因子，并与肿瘤的侵袭状态密切相关[20-21]。张伟等[22]研究发现，黄芩素作用于人胃癌SGC-7901细胞6 h后，可以使VEGF mRNA表达水平呈剂量依赖性地降低；ELISA显示，不同浓度黄芩素作用24 h后，各实验组与对照组比较，HGF蛋白表达量均明显降低，且与浓度相关；随着黄芩素浓度的增加，各实验组HGF表达量均明显下降。多项研究也表明，黄芩素可诱导多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞、人前列腺癌PC-3细胞的VEGF基因表达呈下降趋势[23-25]。
5 抑制肿瘤侵袭和转移
肿瘤侵袭和转移一般是指恶性肿瘤细胞脱离原发病灶，经淋巴道、血管或体腔等途径侵入到邻近正常组织，并进一步转移到远处组织，在彼此间形成继发瘤。研究表明，埃兹蛋白(Ezrin)可以使细胞骨架发生动态变化，可因参与蛋白重新分布、影响信号通路转导等途径而与肿瘤生长、侵袭与转移密切相关[26-27]。
于开文[28]研究发现，终浓度为60 μmol/L的黄芩素作用于肺腺癌A549细胞24 h和48 h后，细胞迁移数量、细胞愈合宽度明显少于对照组，细胞形态变圆、变钝，清晰度降低、不透亮，表明黄芩素可有效抑制肺腺癌A549细胞的迁移能力。同时采用Western-blot法检测到黄芩素使肺腺癌A549细胞中Ezrin蛋白的表达呈梯度下降趋势，且蛋白表达量与黄芩素的浓度呈反比，具有浓度依赖性。此外，经黄芩素作用的皮肤鳞癌细胞运动侵袭能力降低，并伴随Ezrin表达的下调[29]。黄芩素可能通过抑制Ezrin蛋白的表达来抑制人肝癌SMMC-7721细胞[19]的侵袭和转移。Wu等[30]发现，黄芩素可以抑制皮肤癌A431细胞的迁移和侵袭，且在2.5～40 μmol/L浓度范围内呈现一定的时间和剂量依赖性，并可抑制Ezrin蛋白的表达。另有研究表明，黄芩素可下调骨肉瘤细胞中Ezrin蛋白的表达而抑制肿瘤细胞的侵袭、转移[31]。
有研究表明，黄芩素可使人胰腺癌PANC-1细胞、MiaPaca-2细胞、Capan-2细胞、HPAF细胞、人前列腺癌PC-3细胞的黏附、扩散、运动能力和侵袭性显著降低，从而抑制肿瘤转移[32-33]。浓度为2～50 μmol/L的黄芩素可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞的黏附、转移、侵袭，且有一定的剂量依赖性[34，11]。黄芩素可以抑制人表皮癌A431细胞[35]、人成骨肉瘤MG63细胞[36]的运动、侵袭和转移能力。
6 小结
作为传统黄芩主要有效成分的黄芩素在临床中的应用很广泛[37-38]，综合上述的研究表明，黄芩素还可通过多种途径发挥抗肿瘤作用，包括：抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡；影响细胞周期相关蛋白因子表达，阻滞细胞周期；抑制端粒酶活性；抑制肿瘤侵袭、转移，血管生成等。但其抗癌谱及抗肿瘤机制尚有待进一步研究，有关的临床试验尚未广泛开展，一些学者还在持续研究其抗肿瘤的相关机制。随着研究的深入，黄芩这一传统中药在抗肿瘤领域将会发挥重要作用。
[参考文献]
[1] 李抵晖，林天慕，张秀荣，等.黄芩化学成分研究进展[J].空军医高专学报，1999，21(40)：231-233.
[2] Li-Weber M.New therapeutic aspects of flavones： the anticancer properties of Scutellaria and its main active constituents Wogonin，Baicalein and Baicalin[J].Cancer Treat Rev，2009，35(1)：57-68.
[3] Tong WG，Ding XZ，Witt RC，et al. Lipoxygenase inhibitors attenuate growth of human pancreatic cancer xenografts and induce apoptosis through the mitochondrial pathway[J]. Mol Cancer Ther，2002，1(11)：929-935.
[4] Takahashi H，Chen MC，Pham H，et al.Baicalein，a component of Scutellaria baicalensis，induces apoptosis by Mcl-1 down-regulation in human pancreatic cancer cells[J].Biochim Biophys Acta，2011，1813(8)：1465-1474.
[5] Ikemoto S，Sugimura K，Kuratukuri K，et al.Antitumor effects of lipoxygenase inhibitors on murine bladder cancer cell line (MBT-2)[J].Anticancer Res，2004，24(2B)：733-736. (孙吉凤 刘诗音 宋英明)