妊娠期亚临床甲状腺功能减退症应用L—T4治疗探讨(2)
1.2 排除标准
①年龄<18周岁或>40周岁、体重指数(BMI)>30、无功能性甲状腺残留组织的妇女(131I治疗后，甲状腺全切除术后，先天性甲状腺阙如等)、精神病史及人格障碍、不良社会因素影响、慢性肝肾疾病、2型糖尿病、原发性高血压病、脑部疾病、双胎以上妊娠等；②正常孕妇组每4周定期产前检查并监测甲状腺功能，甲状腺功能异常或TPOAb(+)，剔除。
1.3 方法
1.3.1 检测方法 采用电化学免疫分析测定法(COBAS E601全自动化学发光免疫分析仪)检测甲状腺功能和TPOAb，测定血清TSH、FT3、FT4、TPOAb。150例患者均符合SCH标准：TSH水平增高，FT3、FT4正常。TSH参照美国甲状腺协会推荐妊娠期TSH参考范围(标准2)：妊娠早期(1～3月)：0.1～2.5 mIU/L；妊娠中期(4～6月)：0.2～3.0 mIU/L；妊娠晚期(7～9月)：0.3～3.0 mIU/L。甲状腺激素的正常范围参照为FT3：3.5～6.59 pmol/L；FT4：11.5～22.7 pmol/L。TPOAb≥34 IU/ml为阳性[3]。
1.3.2 治疗方法 A组、B组：按照发现甲状腺功能异常时的TSH值估算，若血清TSH值>妊娠特异参考值上限且≤8.0 mIU/L，L-T4的起始剂量为50 μg/d；若8.0 mIU/L10 mIU/L，L-T4的起始剂量为100 μg/d[15]，每4周复查甲状腺功能和TPOAb，治疗目标TSH：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。C组孕妇经知情同意，未给予L-T4治疗。D组为正常对照组，不需L-T4治疗。
1.4 观察指标
①统计四组研究孕妇早产、流产、羊水过少、产后出血、合并妊娠疾病等妊娠并发症发生情况；②采用贝利婴幼儿发育量表(BSID)评定四组新生儿智能情况，包括智能发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)，MDI包括语言、适应和探索活动等163条；PDI包括运动量表(爬、坐、胎头、站、走等)及精细运动(对指、抓捏等)，2个量表平均数为100，标准差为16，根据得分规定，非常优秀：≥130分；优秀：120～129分；中上：110～119分；中等：90～109分；中下：80～89分；临界状态：70～79分；发育迟滞：≤69分[4]。
1.5 统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件对所有数据进行分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 妊娠并发症发生率的比较
C组妊娠并发症发生率为16.00%，明显高于A、B、D组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。
表1 妊娠并发症发生率的比较(n)
与A、B、D组相比，*P<0.05
2.2 新生儿MDI和PDI评分的比较
C组新生儿MDI和PDI评分均低于A、B、D组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。
表2 新生儿MDI和PDI评分的比较(分，x±s)
与A、B、D组同指标相比，*P<0.05
3 讨论
研究报道，SCH临床症状可表现为头晕、头痛、失眠、情绪波动、恶心、疲劳、便秘、下肢水肿和体重增加等，与妊娠反应较为相似，易被临床误诊[5-6]。随着临床诊断水平的提高，国家对优生优育问题及产前检查的重视，孕妇存在甲状腺功能减退症的概率降低，而妊娠期SCH，缺少明显的临床症状和体征，常被忽视[7-8]。因此，甲状腺功能的实验室检查是发现SCH的唯一途径[9]。2007年美国内分泌学会在“妊娠和产后期甲状腺疾病的诊治指南”中指出，应对甲减高危人群进行筛查，一旦确诊为妊娠期甲状腺功能减退或妊娠合并SCH，应立即启动L-T4干预治疗[10]。目前，随着食盐加碘的普及，碘摄入不足性甲状腺功能减退症等疾病逐渐减少，自身免疫紊乱成为甲状腺功能减退的首要病因。部分孕妇在妊娠前可能已存在未发觉的自身免疫性甲状腺功能减退，部分可能是妊娠诱发[11-12]，人们对甲状腺抗体(TPOAb、甲状腺球蛋白抗体TGAb、甲状腺微粒体抗体TMAb等)的检查和甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎和亚急性淋巴细胞性甲状腺炎等)的认识逐渐深入，在妊娠期间合理开展甲状腺功能检查和治疗，对产后甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎的诊断有一定提示作用。
胎儿的神经系统在妊娠的第9～12周已基本形成，大脑外侧沟可见，胎儿出现吮吸反射，说明神经系统已能对胎体内外的刺激发生反应。妊娠10～13周在胎儿的甲状腺内可见到胶体和滤泡，胎儿的甲状腺开始有浓集碘的功能[13]，故妊娠第一阶段(孕14周前)，胎儿完全依赖母体的甲状腺素，胎儿的多数器官(如脑)发育过程高度依赖甲状腺素，因此，怀孕初期要确保母体的甲状腺功能完全正常。在妊娠各个阶段都存在影响甲状腺激素水平因素，如孕激素和雌激素增加可导致血清中碘浓度降低，母体对含碘食物摄入量的减少，血清甲状腺素结合球蛋白(TBG)增加，血清绒毛膜促性腺激素(HCG)增加，胎盘Ⅱ、Ⅲ型脱碘酶活性增加等[14]。
L-T4为美国FDA分类A级药物，是安全的药物，孕妇使用药物剂量应根据具体情况选择。2012年美国甲状腺协会(ATA)指南推荐，TSH>10.0 mIU/L的孕妇，不管FT4或甲状腺相关抗体(如TPOAb等)水平如何，应该用L-T4治疗[15]。本次研究将妊娠期SCH且TPOAb阴性作为对照组，与妊娠期SCH且TPOAb阳性及正常孕妇进行比较，得出给予L-T4治疗妊娠期SCH且TPOAb阳性或阴性者，较SCH且TPOAb阴性者未采用药物治疗可明显降低妊娠并发症发生率，说明妊娠SCH不论TPOAb为阳性还是阴性均应采用L-T4治疗。国外学者Abalovich等[13]回顾性分析了62例合并SCH的孕妇，发现治疗不足的SHC孕妇中71.4%发生流产、7.2%发生早产；L-T4治疗足够组中，90.5%的SCH孕妇足月产，均无流产出现，提示SCH对妊娠有重要的影响，其根本解决的方法在于能否得到及时、足够的治疗[16-17]。本次研究得出妊娠期SCH且TPOAb阴性孕妇未采用L-T4治疗所产新生儿MDI和PDI评分均低于其余组，差异有统计学意义(P<0.05)。证实妊娠期SCH且TPOAb阴性同样可对新生儿智能造成影响。继往国内学者研究显示妊娠早期经L-T4干预的SCH孕妇的后代的智力评分和运动评分均略高于正常妊娠妇女的后代，SCH自然观察组孕妇的后代的智力和运动评分均略低于正常妊娠妇女的后代[18]。 (邱惠明 刘晓玲 刘玲 陈映婷)
①年龄<18周岁或>40周岁、体重指数(BMI)>30、无功能性甲状腺残留组织的妇女(131I治疗后，甲状腺全切除术后，先天性甲状腺阙如等)、精神病史及人格障碍、不良社会因素影响、慢性肝肾疾病、2型糖尿病、原发性高血压病、脑部疾病、双胎以上妊娠等；②正常孕妇组每4周定期产前检查并监测甲状腺功能，甲状腺功能异常或TPOAb(+)，剔除。
1.3 方法
1.3.1 检测方法 采用电化学免疫分析测定法(COBAS E601全自动化学发光免疫分析仪)检测甲状腺功能和TPOAb，测定血清TSH、FT3、FT4、TPOAb。150例患者均符合SCH标准：TSH水平增高，FT3、FT4正常。TSH参照美国甲状腺协会推荐妊娠期TSH参考范围(标准2)：妊娠早期(1～3月)：0.1～2.5 mIU/L；妊娠中期(4～6月)：0.2～3.0 mIU/L；妊娠晚期(7～9月)：0.3～3.0 mIU/L。甲状腺激素的正常范围参照为FT3：3.5～6.59 pmol/L；FT4：11.5～22.7 pmol/L。TPOAb≥34 IU/ml为阳性[3]。
1.3.2 治疗方法 A组、B组：按照发现甲状腺功能异常时的TSH值估算，若血清TSH值>妊娠特异参考值上限且≤8.0 mIU/L，L-T4的起始剂量为50 μg/d；若8.0 mIU/L10 mIU/L，L-T4的起始剂量为100 μg/d[15]，每4周复查甲状腺功能和TPOAb，治疗目标TSH：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。C组孕妇经知情同意，未给予L-T4治疗。D组为正常对照组，不需L-T4治疗。
1.4 观察指标
①统计四组研究孕妇早产、流产、羊水过少、产后出血、合并妊娠疾病等妊娠并发症发生情况；②采用贝利婴幼儿发育量表(BSID)评定四组新生儿智能情况，包括智能发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)，MDI包括语言、适应和探索活动等163条；PDI包括运动量表(爬、坐、胎头、站、走等)及精细运动(对指、抓捏等)，2个量表平均数为100，标准差为16，根据得分规定，非常优秀：≥130分；优秀：120～129分；中上：110～119分；中等：90～109分；中下：80～89分；临界状态：70～79分；发育迟滞：≤69分[4]。
1.5 统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件对所有数据进行分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 妊娠并发症发生率的比较
C组妊娠并发症发生率为16.00%，明显高于A、B、D组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。
表1 妊娠并发症发生率的比较(n)
与A、B、D组相比，*P<0.05
2.2 新生儿MDI和PDI评分的比较
C组新生儿MDI和PDI评分均低于A、B、D组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。
表2 新生儿MDI和PDI评分的比较(分，x±s)
与A、B、D组同指标相比，*P<0.05
3 讨论
研究报道，SCH临床症状可表现为头晕、头痛、失眠、情绪波动、恶心、疲劳、便秘、下肢水肿和体重增加等，与妊娠反应较为相似，易被临床误诊[5-6]。随着临床诊断水平的提高，国家对优生优育问题及产前检查的重视，孕妇存在甲状腺功能减退症的概率降低，而妊娠期SCH，缺少明显的临床症状和体征，常被忽视[7-8]。因此，甲状腺功能的实验室检查是发现SCH的唯一途径[9]。2007年美国内分泌学会在“妊娠和产后期甲状腺疾病的诊治指南”中指出，应对甲减高危人群进行筛查，一旦确诊为妊娠期甲状腺功能减退或妊娠合并SCH，应立即启动L-T4干预治疗[10]。目前，随着食盐加碘的普及，碘摄入不足性甲状腺功能减退症等疾病逐渐减少，自身免疫紊乱成为甲状腺功能减退的首要病因。部分孕妇在妊娠前可能已存在未发觉的自身免疫性甲状腺功能减退，部分可能是妊娠诱发[11-12]，人们对甲状腺抗体(TPOAb、甲状腺球蛋白抗体TGAb、甲状腺微粒体抗体TMAb等)的检查和甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎和亚急性淋巴细胞性甲状腺炎等)的认识逐渐深入，在妊娠期间合理开展甲状腺功能检查和治疗，对产后甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎的诊断有一定提示作用。
胎儿的神经系统在妊娠的第9～12周已基本形成，大脑外侧沟可见，胎儿出现吮吸反射，说明神经系统已能对胎体内外的刺激发生反应。妊娠10～13周在胎儿的甲状腺内可见到胶体和滤泡，胎儿的甲状腺开始有浓集碘的功能[13]，故妊娠第一阶段(孕14周前)，胎儿完全依赖母体的甲状腺素，胎儿的多数器官(如脑)发育过程高度依赖甲状腺素，因此，怀孕初期要确保母体的甲状腺功能完全正常。在妊娠各个阶段都存在影响甲状腺激素水平因素，如孕激素和雌激素增加可导致血清中碘浓度降低，母体对含碘食物摄入量的减少，血清甲状腺素结合球蛋白(TBG)增加，血清绒毛膜促性腺激素(HCG)增加，胎盘Ⅱ、Ⅲ型脱碘酶活性增加等[14]。
L-T4为美国FDA分类A级药物，是安全的药物，孕妇使用药物剂量应根据具体情况选择。2012年美国甲状腺协会(ATA)指南推荐，TSH>10.0 mIU/L的孕妇，不管FT4或甲状腺相关抗体(如TPOAb等)水平如何，应该用L-T4治疗[15]。本次研究将妊娠期SCH且TPOAb阴性作为对照组，与妊娠期SCH且TPOAb阳性及正常孕妇进行比较，得出给予L-T4治疗妊娠期SCH且TPOAb阳性或阴性者，较SCH且TPOAb阴性者未采用药物治疗可明显降低妊娠并发症发生率，说明妊娠SCH不论TPOAb为阳性还是阴性均应采用L-T4治疗。国外学者Abalovich等[13]回顾性分析了62例合并SCH的孕妇，发现治疗不足的SHC孕妇中71.4%发生流产、7.2%发生早产；L-T4治疗足够组中，90.5%的SCH孕妇足月产，均无流产出现，提示SCH对妊娠有重要的影响，其根本解决的方法在于能否得到及时、足够的治疗[16-17]。本次研究得出妊娠期SCH且TPOAb阴性孕妇未采用L-T4治疗所产新生儿MDI和PDI评分均低于其余组，差异有统计学意义(P<0.05)。证实妊娠期SCH且TPOAb阴性同样可对新生儿智能造成影响。继往国内学者研究显示妊娠早期经L-T4干预的SCH孕妇的后代的智力评分和运动评分均略高于正常妊娠妇女的后代，SCH自然观察组孕妇的后代的智力和运动评分均略低于正常妊娠妇女的后代[18]。 (邱惠明 刘晓玲 刘玲 陈映婷)