张静静 王 斌 宋路萍 荆新蕊 郭冰峰 马超援 梁雪爽 马小伟▲

    1.华兰生物工程股份有限公司研发中心，河南新乡 453000；2.华兰基因工程有限公司质量控制部，河南新乡 453500；3.华兰生物工程股份有限公司血制研发部，河南新乡 453000；4.华兰生物工程股份有限公司总经理办公室，河南新乡 453000

    目前，世界范围内使用的流感病毒疫苗以灭活裂解疫苗和减毒活疫苗为主，其中灭活裂解疫苗被更多的国家批准使用。但是，由于流感病毒的宿主范围广、数量多、共生情况复杂，该病毒在进化和传播过程中不断突变，每年都会有不同的流行株出现。因为每年的流行株不同，所以需要每年进行流行病学调查、毒株预测和筛选、以及相应的疫苗生产，其不仅成本高，而且一旦生产不及时、产量不足或者对流行株的预测不准确，则不能满足人群对即将发生流感疫情的防御需求。目前预防流感最有效的措施是接种疫苗，但有2个因素制约了流感疫苗在防控流感大流行中的应用：一是从确定疫苗株到最终获得疫苗的时间；二是疫苗株与流行株之间的抗原匹配度。因此，利用甲型流感病毒的保守抗原，研制对不同亚型间具有交叉保护作用的广谱流感疫苗，成为流感疫苗研究的重要内容[1-3]。本文对基于流感病毒血凝素(hemagglutinin，HA)的广谱流感疫苗研发进展作一综述。

    1 HA的结构和功能

    流感病毒基因组由8个负链的单链RNA片段组成。该8个片段编码10个病毒蛋白，其中8个是病毒粒子的组成成分(HA、NA、NP、M1、M2、PB1、PB2 及 PA)，另外2个是分子质量最小的RNA片段，编码两个非结构蛋白—NS1和NS2。HA是构成流感病毒包膜纤突的主要成分之一，以三聚体形式存在于包膜表面，是相对分子质量为75 000的典型Ι型糖蛋白，C端在包膜内，N端在包膜外。HA由566个氨基酸组成，其一级结构具有4个结构域：信号肽(前导序列)、胞外域、跨膜域及胞浆域。信号肽位于HA的氨基端，由16个疏水性氨基酸组成，在加工过程中被信号肽酶切除；紧接信号肽的328个氨基酸是HA1部分，C端的221个氨基酸构成HA2；在HA1和HA2之间有1个精氨酸，在加工过程中被切除。经过切割产生的HA1和HA2通过1个二硫键连接形成HA单体。HA2主要由疏水性氨基酸组成，可使HA插入病毒包膜的脂质双层。

    HA的三维结构是由3个HA单体通过非共价连接形成的三聚体，呈头茎结构，去污剂处理病毒可分离到完整的HA纤突。球状头部由部分HA1组成 ......