Treg细胞在口腔疾病中的研究进展(1)
【摘要】 调节性T细胞(Treg细胞)属于CD4+T细胞亚群，主要分泌IL-10、TGF-β，可通过抑制效应T细胞的增殖分化来发挥免疫抑制作用，维持机体的免疫耐受。目前研究发现Treg细胞与多种疾病有关，包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、移植耐受及肿瘤等，同时在口腔疾病中的研究也在逐步深入。本文就Treg细胞及其相关因子在口腔疾病中的研究进展作一综述。
【关键词】 Treg细胞； TGF-β； IL-10； 口腔疾病
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.12.043
1995年Sakaguchi等[1]在一系列研究过程中发现了具有免疫调节功能的CD4+CD25+T细胞，并将该T细胞亚群命名为调节性T细胞，通过抑制T细胞的功能发挥抗炎作用，从而维持免疫系统对自身成分的耐受，维持机体的免疫稳态。研究表明，Treg细胞及其分泌的细胞因子IL-35、IL-10、TGF-β在自身免疫性疾病、炎症性疾病、移植耐受及肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要的作用。本文就Treg细胞及其相关因子在口腔疾病中的研究进展作一综述。
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1 Treg细胞的分化调控与生物学特性
T细胞根据其表面标志和功能特征可以分为不同亚群，并且可表达多种CD分子(如CD4、CD25、CD8)，而CD4+ T细胞按功能又可分为CD4+效应性T细胞(如Th1、Th2、Th17)和CD4+调节性T细胞(如Treg)。Treg细胞是CD4+ T细胞的重要亚群之一，具有免疫无反应性和免疫抑制性，其通过与效应T细胞直接接触或释放细胞因子等多种途径及机制作用于靶细胞，从而发挥其免疫抑制作用。Treg细胞按来源可分为天然调节T细胞(nTreg)和诱导性调节性T细胞(iTreg)。nTreg细胞在胸腺发育成熟，释放到外周血发挥其作用，叉头状转录因子3(FoxP3)是其特征性标志物，是参与nTreg细胞分化、发育及发挥功能的关键特异性分子，因此目前认为Treg细胞的经典表型为CD4+CD25+Foxp3+T细胞。虽然nTreg细胞的生长和增殖需要IL-2，但是其自身并不产生分泌IL-2，因此由活化效应T细胞所分泌的IL-2是其主要来源，推测Treg细胞的数量可能与之相关。iTreg细胞包括Tr1细胞、Th3细胞和适应性Treg细胞，在体外的静息T细胞在IL-10等刺激因素下可分化为Tr1细胞，而肠道黏膜组织的静息T细胞在某些口服抗原下可分化为Th3细胞，还有某些静息CD4+ T细胞在局部微环境含有大量TGF-β并缺少IFN-γ、IL-12或IL-4时可成为适应性Treg[2]。Tr1细胞可分泌高水平IL-10，而Th3细胞与适应性T细胞主要是通过分泌产生TGF-β来发挥免疫调节作用[2]。IL-10可以使抗原特异性T细胞的数量明显降低，TGF-β可以抑制效应免疫细胞的增殖分化和细胞因子的产生，并且可以诱导FoxP3的表达，目前研究认为iTreg细胞为非依赖FoxP3性。随着研究的深入，Collison等[3]发现IL-35是又一类介导Treg细胞免疫抑制调节作用的重要因子。IL-35为抑制性细胞因子，属于IL-12细胞因子家族，现认为其分泌表达来源于Treg细胞[4]。近来研究发现，Treg细胞及相关细胞因子在类风湿性关节炎、心肌炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎及肿瘤的发生密切相关，口腔中的许多疾病也与该细胞功能有关。
, 百拇医药
2 Treg细胞与牙周炎
牙周病是牙菌斑与宿主防御相互作用的结果，尽管牙菌斑生物膜是牙周病的始动因子，但是牙周病的发病过程及严重程度主要取决于宿主的免疫反应。牙周炎可以导致牙槽骨和牙龈的破坏，也是导致牙齿缺失的主要原因。以往研究认为Th1与Th2的失衡在牙周炎中发挥了重要的作用，但随着近年研究的深入，发现Treg细胞也参与并发挥了重要的作用。于西佼等[5]在对大鼠牙周炎的研究中发现，外周血中CD4+CD25+Treg细胞自牙周炎发生早期逐渐升高，与牙周炎发生发展规律一致，证实了Treg细胞参与介导了牙周炎发生的免疫调控，机体通过调节Treg细胞来控制免疫炎症的发生。有研究发现，与牙龈炎及健康组织相比较，FoxP3在牙周炎中基因表达上调，在牙周炎病损中提取的Treg细胞表达了高水平的FoxP3[6]。Treg细胞也可通过抗炎细胞因子来控制炎症。在牙周炎组织中IL-10基因表达高于健康组织及外周血单核细胞[6]。缺失IL-10的小鼠可以增加对牙龈卟啉单胞菌的敏感性，导致牙槽骨的吸收[7]。同样，TGF-β在人类牙周炎病损中基因表达量增加[6]。Okui等[8]指出，在牙周炎症较轻的区域，TGF-β升高，Treg细胞数量增多。大量TGF-β可以促进FoxP3的表达，从而增强Treg细胞的分化。Dutzan等[9]认为IL-10、TGF-β与牙周炎的发展进程及活动期呈负相关。最近越来越多的研究证明，全反式视黄酸(ATRA)可以抑制牙龈卟啉单胞菌，同时伴随着Foxp3+细胞数量的增加，IL-10及TGF-β水平的升高[10]。Glowacki等[11]发现在小鼠的试验性牙周炎中，通过注射C-C家族趋化因子配体22(CCL22)，可以使Foxp3+Treg细胞趋化到牙龈组织，CCL22所释放的颗粒可以使Treg细胞相关的抗炎因子增加，减少促炎细胞因子，并显著减少牙槽骨的吸收。这些研究可以使得牙周炎的治疗不再局限于牙菌斑的去除，通过ATRA或者CCL22介导的免疫调节方法为牙周炎的治疗带来了新希望。
, 百拇医药
3 Treg细胞与根尖周炎
根尖周炎的特点是慢性炎症的浸润，可以导致患牙根尖周组织的破坏。慢性根尖周炎的形成涉及免疫反应的激活及牙根尖牙槽骨的吸收。研究显示，在肉芽肿性病变中破骨细胞活动占优势，与Th1反应相关，同时标记的Treg细胞的表达可能抑制了Th1的反应[12]。在囊肿中，Th2活动表现为增强[12]。虽然根尖病变的发展机制没有研究透彻，但是免疫的失衡及破骨细胞在肉芽肿和囊肿中的活性是由Treg细胞调节的。与囊肿相比，在肉芽肿中IL-10表达的增加及Treg标记物FoxP3的增加，表明在肉芽肿中T细胞数量较大，从而推测IL-10可能由Treg细胞产生，参与了在肉芽肿中Treg细胞对Th1细胞的抑制作用[12]。Treg细胞在根尖周炎中的作用有待进一步研究。, 百拇医药(滕丹丽 梁文红)
【关键词】 Treg细胞； TGF-β； IL-10； 口腔疾病
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.12.043
1995年Sakaguchi等[1]在一系列研究过程中发现了具有免疫调节功能的CD4+CD25+T细胞，并将该T细胞亚群命名为调节性T细胞，通过抑制T细胞的功能发挥抗炎作用，从而维持免疫系统对自身成分的耐受，维持机体的免疫稳态。研究表明，Treg细胞及其分泌的细胞因子IL-35、IL-10、TGF-β在自身免疫性疾病、炎症性疾病、移植耐受及肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要的作用。本文就Treg细胞及其相关因子在口腔疾病中的研究进展作一综述。
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1 Treg细胞的分化调控与生物学特性
T细胞根据其表面标志和功能特征可以分为不同亚群，并且可表达多种CD分子(如CD4、CD25、CD8)，而CD4+ T细胞按功能又可分为CD4+效应性T细胞(如Th1、Th2、Th17)和CD4+调节性T细胞(如Treg)。Treg细胞是CD4+ T细胞的重要亚群之一，具有免疫无反应性和免疫抑制性，其通过与效应T细胞直接接触或释放细胞因子等多种途径及机制作用于靶细胞，从而发挥其免疫抑制作用。Treg细胞按来源可分为天然调节T细胞(nTreg)和诱导性调节性T细胞(iTreg)。nTreg细胞在胸腺发育成熟，释放到外周血发挥其作用，叉头状转录因子3(FoxP3)是其特征性标志物，是参与nTreg细胞分化、发育及发挥功能的关键特异性分子，因此目前认为Treg细胞的经典表型为CD4+CD25+Foxp3+T细胞。虽然nTreg细胞的生长和增殖需要IL-2，但是其自身并不产生分泌IL-2，因此由活化效应T细胞所分泌的IL-2是其主要来源，推测Treg细胞的数量可能与之相关。iTreg细胞包括Tr1细胞、Th3细胞和适应性Treg细胞，在体外的静息T细胞在IL-10等刺激因素下可分化为Tr1细胞，而肠道黏膜组织的静息T细胞在某些口服抗原下可分化为Th3细胞，还有某些静息CD4+ T细胞在局部微环境含有大量TGF-β并缺少IFN-γ、IL-12或IL-4时可成为适应性Treg[2]。Tr1细胞可分泌高水平IL-10，而Th3细胞与适应性T细胞主要是通过分泌产生TGF-β来发挥免疫调节作用[2]。IL-10可以使抗原特异性T细胞的数量明显降低，TGF-β可以抑制效应免疫细胞的增殖分化和细胞因子的产生，并且可以诱导FoxP3的表达，目前研究认为iTreg细胞为非依赖FoxP3性。随着研究的深入，Collison等[3]发现IL-35是又一类介导Treg细胞免疫抑制调节作用的重要因子。IL-35为抑制性细胞因子，属于IL-12细胞因子家族，现认为其分泌表达来源于Treg细胞[4]。近来研究发现，Treg细胞及相关细胞因子在类风湿性关节炎、心肌炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎及肿瘤的发生密切相关，口腔中的许多疾病也与该细胞功能有关。
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2 Treg细胞与牙周炎
牙周病是牙菌斑与宿主防御相互作用的结果，尽管牙菌斑生物膜是牙周病的始动因子，但是牙周病的发病过程及严重程度主要取决于宿主的免疫反应。牙周炎可以导致牙槽骨和牙龈的破坏，也是导致牙齿缺失的主要原因。以往研究认为Th1与Th2的失衡在牙周炎中发挥了重要的作用，但随着近年研究的深入，发现Treg细胞也参与并发挥了重要的作用。于西佼等[5]在对大鼠牙周炎的研究中发现，外周血中CD4+CD25+Treg细胞自牙周炎发生早期逐渐升高，与牙周炎发生发展规律一致，证实了Treg细胞参与介导了牙周炎发生的免疫调控，机体通过调节Treg细胞来控制免疫炎症的发生。有研究发现，与牙龈炎及健康组织相比较，FoxP3在牙周炎中基因表达上调，在牙周炎病损中提取的Treg细胞表达了高水平的FoxP3[6]。Treg细胞也可通过抗炎细胞因子来控制炎症。在牙周炎组织中IL-10基因表达高于健康组织及外周血单核细胞[6]。缺失IL-10的小鼠可以增加对牙龈卟啉单胞菌的敏感性，导致牙槽骨的吸收[7]。同样，TGF-β在人类牙周炎病损中基因表达量增加[6]。Okui等[8]指出，在牙周炎症较轻的区域，TGF-β升高，Treg细胞数量增多。大量TGF-β可以促进FoxP3的表达，从而增强Treg细胞的分化。Dutzan等[9]认为IL-10、TGF-β与牙周炎的发展进程及活动期呈负相关。最近越来越多的研究证明，全反式视黄酸(ATRA)可以抑制牙龈卟啉单胞菌，同时伴随着Foxp3+细胞数量的增加，IL-10及TGF-β水平的升高[10]。Glowacki等[11]发现在小鼠的试验性牙周炎中，通过注射C-C家族趋化因子配体22(CCL22)，可以使Foxp3+Treg细胞趋化到牙龈组织，CCL22所释放的颗粒可以使Treg细胞相关的抗炎因子增加，减少促炎细胞因子，并显著减少牙槽骨的吸收。这些研究可以使得牙周炎的治疗不再局限于牙菌斑的去除，通过ATRA或者CCL22介导的免疫调节方法为牙周炎的治疗带来了新希望。
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3 Treg细胞与根尖周炎
根尖周炎的特点是慢性炎症的浸润，可以导致患牙根尖周组织的破坏。慢性根尖周炎的形成涉及免疫反应的激活及牙根尖牙槽骨的吸收。研究显示，在肉芽肿性病变中破骨细胞活动占优势，与Th1反应相关，同时标记的Treg细胞的表达可能抑制了Th1的反应[12]。在囊肿中，Th2活动表现为增强[12]。虽然根尖病变的发展机制没有研究透彻，但是免疫的失衡及破骨细胞在肉芽肿和囊肿中的活性是由Treg细胞调节的。与囊肿相比，在肉芽肿中IL-10表达的增加及Treg标记物FoxP3的增加，表明在肉芽肿中T细胞数量较大，从而推测IL-10可能由Treg细胞产生，参与了在肉芽肿中Treg细胞对Th1细胞的抑制作用[12]。Treg细胞在根尖周炎中的作用有待进一步研究。, 百拇医药(滕丹丽 梁文红)