G6PD测定在新生儿黄疸中的应用(2)
新生儿早期病理性黄疸血清中主要是间接胆红素增高，多数由溶血引起，少数为肝细胞处理胆红素障碍所致。胆红素是血红素分解代谢的主要产物，而血红蛋白、肌红蛋白等又是构成血红素的重要成分。胆红素主要来源于裂解的红细胞，约占80%。NADPH是谷胱甘肽还原酶的辅酶，由红细胞G6PD催化生成，还原型谷胱甘肽(GSH)能保持血红蛋白稳定性及红细胞膜完整性，G6PD缺乏者因食用某些药物或食物代谢产生自由基，或与氧和血红蛋白作用形成H2O2，GSH氧化成GSSG。GSH降低，Hb的巯基失去GSH的保护，被氧化变性成Heinz小体。红细胞膜失去巯基的保护而功能受损，导致溶血。G6PD缺乏者，红细胞抗氧化能力下降，易发生氧化损伤使膜骨架蛋白，特别是收缩蛋白发生聚集交联，破坏膜结构稳定性和变形性，红细胞变形性下降，使红细胞不能通过微血管被挤撞碎裂。因此G6PD缺乏可使新生儿胆红素来源增加，在体内累积出现黄疸。G6PD缺乏患儿高胆红素血症发病早、发病率高、程度重[8]，易引起胆红素脑病。黄疸常于生后2～3 d出现[9]，黄疸消退慢，一般为10 d左右，表明G6PD缺乏延缓了机体对胆红素的代谢。钟丹妮等[10]认为黄疸是新生儿G6PD缺乏症最主要的临床症状，G6PD缺乏症患儿有72.2%发生新生儿黄疸。目前许多对高胆红素血症新生儿G6PD筛查研究结果表明：G6PD缺乏存在一定比例，且男婴缺乏率高于女婴，说明G6PD缺乏是发生新生儿黄疸的原因之一。胆红素男女婴血清总胆红素均值分别高达(424.9±158.8)μmol/L、(396.1±131.3)μmol/L，出现黄疸后进展快，以间接胆红素增高为主，核黄疸可在血清胆红素较低水平时发生，研究显示总胆红素水平的高低与神经系统并不一致[11-14]。G6PD缺乏症的新生儿12%可发展为核黄疸[15]。G6PD活性缺乏程度越重的患儿高胆红素血症发生率越高[16]，发生胆红素脑病的几率越大。虽然除了胆红素水平外，胆红素脑病的发生还与以下因素有关：新生儿的状态、血脑屏障的功能状态、胆红素联结状态与游离胆红素水平等。但目前血清总胆红素和未结合胆红素的监测仍然是评估发生胆红素脑病风险的常用指标。但并不是酶活性越低，引起的黄疸程度越重、黄疸出现时间越早、黄疸消退时间越慢[11]。文献[17]报道，高胆红素组新生儿血清总胆红素水平与G6PD活性呈显著负相关，血清G6PD活性明显低于非高胆红素血症组，G6PD缺乏率明显高于非高胆红素组。目前酶缺陷程度与黄疸严重程度有关报道不多，也出现不同的报道，值得进一步深入研究。我国目前发现有28种G6PD基因变异型，以G1388A、G1376T、A95G三种G6PD基因突变类型为中国人群最常见[18]，都表现为酶活性降低，且为华人特有，这三种基因突变类型约占G6PD突变基因的90%。所以研究这三种基因突变类型对我国新生儿黄疸的影响意义重大。湖南长沙地区，新生儿黄疸严重程度从重至轻的次序为G1376T、A95G、G1388A，这三种G6PD基因突变类型酶活性差异并无统计学意义[9]。这与检测酶活性方法学不同，不同G6PD基因突变类型累及酶的功能部位不同，对蛋白功能的影响存在差异，G6PD活性及G6PD活性缺乏的RBC数量等众多因素影响新生儿出现不同的黄疸轻重程度。研究对象及地域、基因突变频率的差异，导致不同地区G1388A、G1376T、A95G基因突变类型引起新生儿黄疸的比例、持续时间、严重程度有不同的报道。
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G6PD缺乏引起高胆的机制目前尚未完全清楚。傅雯萍等[19]报告，G6PD缺乏的新生儿，如同时存在肝脏葡萄糖醛转移酶1A1G71R突变或有机离子转运因子2A388GA基因突变，使足月新生儿高胆红素血症发生率增加。李梨平等[9]研究认为，G6PD缺乏症的患儿还原型辅酶Ⅱ不足，红细胞结构发生改变，功能出现异常，红细胞易破裂溶血使胆红素增高。苏珊珊等[20]认为，G6PD缺乏时血红蛋白和红细胞膜易发生氧化性损伤致溶血而使黄疸加重。G6PD缺乏发生高胆的诱发因素主要有，(1)宫内窘迫及产时窒息：胎儿或婴儿缺氧，产生大量的自由基，而G6PD缺乏的新生儿由于红细胞还原型辅酶Ⅱ(NADPH)生成能力不足，不能维持正常的抗氧化功能，致使红细胞大量破坏，导致高胆，而且分娩本身就是一个缺氧的过程；(2)感染：感染时吞噬细胞吞噬微生物产生过氧化物，促进血红蛋白变性，易发生溶血；(3)药物或某些化学制剂：如川连、磺胺吡啶等强氧化剂，也使红细胞破坏过多而发生高胆；(4)代谢障碍：低血糖、酸中毒；(5)其他因素：母亲乙肝病毒携带、ABO溶血病、妊娠期高血压疾病等[21]。但文献[22]表明，G6PD缺乏者不与已知的可导致溶血的化学物质或药物接触，仍可继续发生黄疸，而且在不少病例中找不到溶血的诱发因素，表明溶血并非G6PD缺陷症导致高胆红素血症的唯一机制。G6PD缺乏可能会减低肝细胞对胆红素的转化能力[23]。
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4 G6PD测定与干预新生儿黄疸
由于G6PD缺乏症目前尚无根治方法，因此一旦发病就无法对症治疗。新生儿黄疸常规处理方法有光照、输注白蛋白或血浆、换血、药物治疗等，应该根据患儿的具体情况选择合适的治疗方法以提高治愈率。G6PD缺乏的患儿应对以上诱因进行预防和治疗，避免黄疸加重。蓝光照射可使未结合胆红素由Z型转化为异构E型，使其具有水溶性，经胆汁或从尿排出，从而降低血清胆红素。G6PD缺陷高胆红素血症新生儿对光疗致溶血效应比G6PD正常高胆新生儿更敏感。采用2次/d，4 h/次，间隔4～6 h的方法，间断光疗患儿比连续8 h/d光疗患儿不良反应发生率低，而疗效一致[24]。早期输注白蛋白能增加胆红素的结合位点，促进其代谢，从而减少游离的胆红素浓度。换血疗法能够移去有酶缺陷的红细胞，阻断溶血，还能换出大量未结合胆红素。药物治疗主要有肾上腺皮质激素类，如地塞米松能激活肝细胞酶系统。肝酶诱导剂常用苯巴比妥、尼可刹米。两者通过增强肝细胞微粒体活力来增加胆红素与葡萄糖醛酸结合，清除胆红素。此类药物对于肝酶活性不高的新生儿疗效显著。苯巴比妥、尼可刹米联用可减少不良反应。不同治疗方法其过程中可能会出现不良反应或并发症使患儿身体生长发育受到极大的影响，同时给患儿家庭、社会增加经济负担，因此防重于治。新生儿采用脐带血做G6PD活性检测，有利于早期诊断G6PD缺乏症。(1)对G6PD缺乏的患儿、哺乳母亲避免使用可能引起溶血的氧化性药物(WHO鉴定有20余种可诱发溶血的药物)或食物(黄连、珍珠粉及熊胆等)，可防止溶血。(2)对缺乏的新生儿3 d内服用苯巴比妥5 mg，3次/d，(注3 d后始服，效果不佳)及肌肉注射维生素E，或生后1 h即给予鲁米那3～5 mg/kg静脉滴注，可降低新生儿高胆的发病率。维生素E为强抗氧化剂，它比红细胞更易被氧化，从而防止红细胞氧化损伤。鲁米那为肝酶诱导剂。(3)新生儿不穿戴含有樟脑丸气味的衣物，避免诱发溶血。(4)对其父母如一方有缺陷者，孕妇于妊娠36周开始服预防药(苯巴比妥、叶酸、维生素E和Bco等)可促使胎儿、新生儿血中游离胆红素与葡萄醛酸结合后从胆汁排出，从而可预防G6PD缺乏症的新生儿出现黄疸及其发展[25]。引起黄疸的病因较多，有时病因重叠，对G6PD缺乏患儿用经皮胆红素检测仪每天动态监测经皮胆红素浓度TCB，对TCB逐渐升高者，动态监测血清胆红素，防止脑损害的发生。脑干听觉诱发电位的监测是反映胆红素毒性对听觉中枢损害的灵敏指标。对G6PD缺乏患儿进行适时早期干预，能有效预防新生儿高胆红素血症的发生，测定血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、总胆红素与白蛋白比值可作为预判新生儿高胆红素血症发生脑损伤的指标[26]。, http://www.100md.com(梁安玉)
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G6PD缺乏引起高胆的机制目前尚未完全清楚。傅雯萍等[19]报告，G6PD缺乏的新生儿，如同时存在肝脏葡萄糖醛转移酶1A1G71R突变或有机离子转运因子2A388GA基因突变，使足月新生儿高胆红素血症发生率增加。李梨平等[9]研究认为，G6PD缺乏症的患儿还原型辅酶Ⅱ不足，红细胞结构发生改变，功能出现异常，红细胞易破裂溶血使胆红素增高。苏珊珊等[20]认为，G6PD缺乏时血红蛋白和红细胞膜易发生氧化性损伤致溶血而使黄疸加重。G6PD缺乏发生高胆的诱发因素主要有，(1)宫内窘迫及产时窒息：胎儿或婴儿缺氧，产生大量的自由基，而G6PD缺乏的新生儿由于红细胞还原型辅酶Ⅱ(NADPH)生成能力不足，不能维持正常的抗氧化功能，致使红细胞大量破坏，导致高胆，而且分娩本身就是一个缺氧的过程；(2)感染：感染时吞噬细胞吞噬微生物产生过氧化物，促进血红蛋白变性，易发生溶血；(3)药物或某些化学制剂：如川连、磺胺吡啶等强氧化剂，也使红细胞破坏过多而发生高胆；(4)代谢障碍：低血糖、酸中毒；(5)其他因素：母亲乙肝病毒携带、ABO溶血病、妊娠期高血压疾病等[21]。但文献[22]表明，G6PD缺乏者不与已知的可导致溶血的化学物质或药物接触，仍可继续发生黄疸，而且在不少病例中找不到溶血的诱发因素，表明溶血并非G6PD缺陷症导致高胆红素血症的唯一机制。G6PD缺乏可能会减低肝细胞对胆红素的转化能力[23]。
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4 G6PD测定与干预新生儿黄疸
由于G6PD缺乏症目前尚无根治方法，因此一旦发病就无法对症治疗。新生儿黄疸常规处理方法有光照、输注白蛋白或血浆、换血、药物治疗等，应该根据患儿的具体情况选择合适的治疗方法以提高治愈率。G6PD缺乏的患儿应对以上诱因进行预防和治疗，避免黄疸加重。蓝光照射可使未结合胆红素由Z型转化为异构E型，使其具有水溶性，经胆汁或从尿排出，从而降低血清胆红素。G6PD缺陷高胆红素血症新生儿对光疗致溶血效应比G6PD正常高胆新生儿更敏感。采用2次/d，4 h/次，间隔4～6 h的方法，间断光疗患儿比连续8 h/d光疗患儿不良反应发生率低，而疗效一致[24]。早期输注白蛋白能增加胆红素的结合位点，促进其代谢，从而减少游离的胆红素浓度。换血疗法能够移去有酶缺陷的红细胞，阻断溶血，还能换出大量未结合胆红素。药物治疗主要有肾上腺皮质激素类，如地塞米松能激活肝细胞酶系统。肝酶诱导剂常用苯巴比妥、尼可刹米。两者通过增强肝细胞微粒体活力来增加胆红素与葡萄糖醛酸结合，清除胆红素。此类药物对于肝酶活性不高的新生儿疗效显著。苯巴比妥、尼可刹米联用可减少不良反应。不同治疗方法其过程中可能会出现不良反应或并发症使患儿身体生长发育受到极大的影响，同时给患儿家庭、社会增加经济负担，因此防重于治。新生儿采用脐带血做G6PD活性检测，有利于早期诊断G6PD缺乏症。(1)对G6PD缺乏的患儿、哺乳母亲避免使用可能引起溶血的氧化性药物(WHO鉴定有20余种可诱发溶血的药物)或食物(黄连、珍珠粉及熊胆等)，可防止溶血。(2)对缺乏的新生儿3 d内服用苯巴比妥5 mg，3次/d，(注3 d后始服，效果不佳)及肌肉注射维生素E，或生后1 h即给予鲁米那3～5 mg/kg静脉滴注，可降低新生儿高胆的发病率。维生素E为强抗氧化剂，它比红细胞更易被氧化，从而防止红细胞氧化损伤。鲁米那为肝酶诱导剂。(3)新生儿不穿戴含有樟脑丸气味的衣物，避免诱发溶血。(4)对其父母如一方有缺陷者，孕妇于妊娠36周开始服预防药(苯巴比妥、叶酸、维生素E和Bco等)可促使胎儿、新生儿血中游离胆红素与葡萄醛酸结合后从胆汁排出，从而可预防G6PD缺乏症的新生儿出现黄疸及其发展[25]。引起黄疸的病因较多，有时病因重叠，对G6PD缺乏患儿用经皮胆红素检测仪每天动态监测经皮胆红素浓度TCB，对TCB逐渐升高者，动态监测血清胆红素，防止脑损害的发生。脑干听觉诱发电位的监测是反映胆红素毒性对听觉中枢损害的灵敏指标。对G6PD缺乏患儿进行适时早期干预，能有效预防新生儿高胆红素血症的发生，测定血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、总胆红素与白蛋白比值可作为预判新生儿高胆红素血症发生脑损伤的指标[26]。, http://www.100md.com(梁安玉)