功能性人体肝细胞可在体外培养增殖
《自然生物技术》杂志上的一项新研究，由耶路撒冷希伯来大学带领的一个国际研究小组描述了一项新技术，可以在实验室中培养人体肝细胞。这一突破性的发展有助于推动各种肝脏相关研究和应用的发展，从研究药物毒性到为等待移植的患者创造生物人工肝支持。
肝脏是人体内最大的内部器官，是代谢的主要场所。肝细胞在肝脏中占85%，通常用于制药企业做肝毒性、药物清除率和药物间相互作用的研究。另外，在细胞疗法也有纠正遗传缺陷、逆转肝硬化或为应用肝辅助装置的患者提供支持的临床应用。
遗憾的是，尽管人类肝脏在体内可以迅速再生，但是肝细胞移至体外后增殖功能会很快丢失。到目前为止，努力在实验室扩展人类肝细胞会导致代谢功能低的永生化癌细胞。人体肝细胞的稀缺和肝细胞扩展时功能丧失是科学、医学和药学发展的主要瓶颈。
为了解决这一问题，耶路撒冷希伯来大学Alexander Grass生物工程中心主任Yaakov Nahmias教授与upcyte技术有限公司(原Medicyte)的首席德国科学家，发现了一个新的方法，能在实验室中迅速扩展人类肝细胞数量，并不会失去其独特的代谢功能。
根据德国癌症研究中心(DKFZ)对人乳头状瘤病毒(HPV)开展的早期工作，研究团队证明了HPV E6和E7蛋白的弱表达能将肝细胞从细胞周期阻滞中释放出来，并使得肝细胞增殖以应答Oncostatin M(OSM)，OSM是白细胞介素6(IL-6)超级家族的成员，参与肝脏再生过程。然而以往的研究引起肝细胞不受控的增殖，肝细胞变为了代谢功能低的肿瘤细胞，研究人员细致筛选只对OSM应答的增殖肝细胞。OSM刺激引起细胞增殖，倍增时间为33～49 h。去除OSM会造成生长抑制，4 d内发生肝脏分化，产生高功能的细胞。这种方法，称为upcyte过程，能将人类肝细胞扩增35倍，每个肝脏可分离出1015(万亿)细胞。相比之下，健康器官仅能分离出109(十亿)细胞。
“这一方法的发现是革命性的”，德国小组的负责人Joris Braspenning博士说，“它的厉害在于我们可以从多个供体中扩增肝细胞，促进患者变异和特殊毒性的研究。”研究小组从可连续遗传的种族多样背景中生成肝细胞线，同时保持与重要人体肝细胞相同水平的CYP450活性、上皮分化和蛋白表达。重要的是，增殖肝细胞对23种不同药物呈现出与原始人体肝细胞相同的毒理学应答。
该研究的主要作者Nahmias教授说：“这是肝脏研究的圣杯。我们的技术会让数以千计的实验室只用当前成本的一小部分来研究脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物毒性和肝癌。”Nahmias教授指出，用细胞移植能排除遗传修饰，但我们可能已经发现生物人工肝项目的完美细胞来源。, http://www.100md.com
肝脏是人体内最大的内部器官，是代谢的主要场所。肝细胞在肝脏中占85%，通常用于制药企业做肝毒性、药物清除率和药物间相互作用的研究。另外，在细胞疗法也有纠正遗传缺陷、逆转肝硬化或为应用肝辅助装置的患者提供支持的临床应用。
遗憾的是，尽管人类肝脏在体内可以迅速再生，但是肝细胞移至体外后增殖功能会很快丢失。到目前为止，努力在实验室扩展人类肝细胞会导致代谢功能低的永生化癌细胞。人体肝细胞的稀缺和肝细胞扩展时功能丧失是科学、医学和药学发展的主要瓶颈。
为了解决这一问题，耶路撒冷希伯来大学Alexander Grass生物工程中心主任Yaakov Nahmias教授与upcyte技术有限公司(原Medicyte)的首席德国科学家，发现了一个新的方法，能在实验室中迅速扩展人类肝细胞数量，并不会失去其独特的代谢功能。
根据德国癌症研究中心(DKFZ)对人乳头状瘤病毒(HPV)开展的早期工作，研究团队证明了HPV E6和E7蛋白的弱表达能将肝细胞从细胞周期阻滞中释放出来，并使得肝细胞增殖以应答Oncostatin M(OSM)，OSM是白细胞介素6(IL-6)超级家族的成员，参与肝脏再生过程。然而以往的研究引起肝细胞不受控的增殖，肝细胞变为了代谢功能低的肿瘤细胞，研究人员细致筛选只对OSM应答的增殖肝细胞。OSM刺激引起细胞增殖，倍增时间为33～49 h。去除OSM会造成生长抑制，4 d内发生肝脏分化，产生高功能的细胞。这种方法，称为upcyte过程，能将人类肝细胞扩增35倍，每个肝脏可分离出1015(万亿)细胞。相比之下，健康器官仅能分离出109(十亿)细胞。
“这一方法的发现是革命性的”，德国小组的负责人Joris Braspenning博士说，“它的厉害在于我们可以从多个供体中扩增肝细胞，促进患者变异和特殊毒性的研究。”研究小组从可连续遗传的种族多样背景中生成肝细胞线，同时保持与重要人体肝细胞相同水平的CYP450活性、上皮分化和蛋白表达。重要的是，增殖肝细胞对23种不同药物呈现出与原始人体肝细胞相同的毒理学应答。
该研究的主要作者Nahmias教授说：“这是肝脏研究的圣杯。我们的技术会让数以千计的实验室只用当前成本的一小部分来研究脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物毒性和肝癌。”Nahmias教授指出，用细胞移植能排除遗传修饰，但我们可能已经发现生物人工肝项目的完美细胞来源。, http://www.100md.com