Ezrin蛋白在头颈部肿瘤中的研究进展(1)
【摘要】 Ezrin蛋白是ERM蛋白家族(Ezrin，Radixin和Moesin)中的重要成员，在介导肿瘤细胞分化、增殖、侵袭及转移等恶性行为中发挥重要作用，是多系统恶性肿瘤发生、发展的一个关键因素。目前许多研究表明：头颈部恶性肿瘤中Ezrin蛋白的表达均显著增加，并且与其临床TNM分期及其病理分级呈正相关。这提示Ezrin蛋白对头颈部恶性肿瘤的诊断、判断预后具有重要的临床价值。
【关键词】 Ezrin蛋白； 鼻咽癌； 喉癌； 食管癌； 甲状腺乳头状癌
【Abstract】 Ezrin protein is ERM protein family(Ezrin，Radixin and Moesin) important member，in mediating cancer cell differentiation，proliferation，invasion and metastasis of malignant behavior plays an important role，and is multiple system malignant tumor occurrence and development of a key factor.Many studies have shown that the expression of Ezrin protein is significantly increased in multi-system malignancies and their clinical TNM staging and pathological grading are positively correlated at present.This suggests Ezrin protein diagnosis and prognosis of head and neck malignant tumor has important clinical value.
【Key words】 Ezrin protein； Nasopharyngeal carcinoma； Laryngeal carcinoma； Esophageal carcinoma； Papillary thyroid carcinoma
First-author’s address：Guangdong Medical University Affiliated Hospital，Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.30.041
ERM家族蛋白质是近年来发现的膜细胞骨架连接蛋白质，是4.1蛋白超家族的一部分，分布于细胞间、卵裂沟及微绒毛集中的地方和胞膜波动处[1-2]；ERM家族蛋白一方面参与调节多种细胞过程包括肌动蛋白细胞骨架重组、细胞生存、运动、迁移、黏附和膜突变，另一方面扮演着细胞内支架的重要角色，参与细胞内和细胞外间的信号转导及与其他膜磷脂相互作用[3-4]。肿瘤的浸润与转移是多系统、多步骤和多因素作用的结果，大多数肿瘤患者死于远处转移，随着分子生物学研究的进展，Ezrin蛋白与多种人类肿瘤的恶性进展密切相关。本文就Ezrin蛋白在头颈部肿瘤中的研究进展予以综述。
1 Ezrin蛋白概述
Ezrin蛋白是ERM蛋白家族中的一个重要信号分子，分子长度为585个氨基酸，主要调节细胞生存、黏附、迁移和入侵；Ezrin蛋白作为膜细胞肌动骨架连接蛋白通过大量的生长因子CD44、CD46受体和细胞黏附分子ICAM-1等促进信号转导[5]；例如在乳腺癌，Ezrin蛋白原本位于正常细胞顶端结构被转移至异常定位的细胞膜和细胞质上，导致上皮间充质转化使细胞失去正常分化，导致肿瘤的发生发展[6]。Ezrin是由Bretscher在1983年于鸡的小肠上皮细胞刷状缘内首次纯化出来并命名的，识别关键的调控分子对于了解恶性肿瘤的播散转移干预措施至关重要，Ezrin蛋白作为一个渠道之间的信号转移相关细胞表面分子和信号转导的组件首先在骨肉瘤及横纹肌肉瘤中发现的[7-8]。这表明，Ezrin蛋白在ERM家族对于调节恶性肿瘤转移和预后方面起到关键性的作用。
2 Ezrin蛋白的生物学功能
2.1 Ezrin蛋白参与肿瘤转移的细胞信号转导通路 (1)Rho途径：磷酸化后的Ezrin蛋白发生构像转变，Rho的信号通路被激活，研究已经证明，Rho信号通路的转导对于肿瘤的转移起到重要作用。Chen等[9]发现，阻断Rho通路激酶介导的Ezrin蛋白的磷酸化可以降低肝脏肿瘤的转移；(2)P13-K/Akt通路：即磷脂酰肌醇3激酶(Phos-phoinositide 3-kinase，P13K)/蛋白质丝、苏氨酸激酶(Akt)通路，该通路的信号转导可以控制细胞的存活[10]。P13K通路调节细胞的增殖和转化，它在磷脂酰肌醇的肌醇环第3位加磷酸产生磷脂酰肌醇3，4二磷酸，而Akt作为后者的效应分子，其N端的PH区(pleekstrin domain)可与磷脂酰肌醇结合，激活Akt而起到抑制细胞凋亡的作用，促进肿瘤的转移。
2.2 Ezrin蛋白参与细胞黏附及细胞骨架连接 肿瘤发生远处转移定植靶器官的过程中还需要细胞膜黏附和细胞骨架蛋白发挥作用。Ezrin蛋白一方面可以通过桥接细胞膜蛋白和细胞骨架蛋白(主要为肌动蛋白)，从而调节细胞的迁移和分化；另一方面在与肿瘤细胞的作用过程中，Ezrin蛋白还可以通过与肿瘤表面直接接触后作用于其表面的黏附因子，进一步影响肿瘤的分化、侵袭性及转移[11-12]。
3 Ezrin蛋白与头颈部肿瘤
3.1 Ezrin蛋白与鼻咽癌 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一类在东南亚及我国南方尤其是珠江流域地区最为多发的头颈部鼻咽黏膜恶性肿瘤。该病具有恶性程度高、侵袭力强、转移率高、临床症状复杂、漏误诊率高等特点。大多数鼻咽癌患者在治疗后出现复发和远处转移，有文献报道Ezrin蛋白在鼻咽癌的高表达量与鼻咽癌的淋巴结转移率方面成正相关，如Wang等[13]发现Ezrin蛋白表达与鼻咽癌患者的临床病理特点、疾病进展的时间和总存活率相关，表明Ezrin蛋白对疾病的转归和预后显著相关，可能参与肿瘤的发生发展和侵袭；张艳平等[14]通过对比来自鼻咽癌和慢性鼻咽炎患者鼻咽组织中Ezrin蛋白的表达情况，结果显示在鼻咽癌患者的鼻咽组织细胞膜和胞浆中均呈现Ezrin蛋白的显著阳性表达，这表明Ezrin蛋白的表达与鼻咽癌的发病明显相关。临床可将Ezrin蛋白作为一项重要的鼻咽癌肿瘤发生标志物，通过检测Ezrin蛋白在鼻咽组织中的表达来早期诊断鼻咽癌的发病和判断其预后效果，并可进一步研发基于Ezrin蛋白的抗肿瘤药物，对临床预防和治疗鼻咽癌具有重要意义。, http://www.100md.com(曹凤祥 戴德)
【关键词】 Ezrin蛋白； 鼻咽癌； 喉癌； 食管癌； 甲状腺乳头状癌
【Abstract】 Ezrin protein is ERM protein family(Ezrin，Radixin and Moesin) important member，in mediating cancer cell differentiation，proliferation，invasion and metastasis of malignant behavior plays an important role，and is multiple system malignant tumor occurrence and development of a key factor.Many studies have shown that the expression of Ezrin protein is significantly increased in multi-system malignancies and their clinical TNM staging and pathological grading are positively correlated at present.This suggests Ezrin protein diagnosis and prognosis of head and neck malignant tumor has important clinical value.
【Key words】 Ezrin protein； Nasopharyngeal carcinoma； Laryngeal carcinoma； Esophageal carcinoma； Papillary thyroid carcinoma
First-author’s address：Guangdong Medical University Affiliated Hospital，Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.30.041
ERM家族蛋白质是近年来发现的膜细胞骨架连接蛋白质，是4.1蛋白超家族的一部分，分布于细胞间、卵裂沟及微绒毛集中的地方和胞膜波动处[1-2]；ERM家族蛋白一方面参与调节多种细胞过程包括肌动蛋白细胞骨架重组、细胞生存、运动、迁移、黏附和膜突变，另一方面扮演着细胞内支架的重要角色，参与细胞内和细胞外间的信号转导及与其他膜磷脂相互作用[3-4]。肿瘤的浸润与转移是多系统、多步骤和多因素作用的结果，大多数肿瘤患者死于远处转移，随着分子生物学研究的进展，Ezrin蛋白与多种人类肿瘤的恶性进展密切相关。本文就Ezrin蛋白在头颈部肿瘤中的研究进展予以综述。
1 Ezrin蛋白概述
Ezrin蛋白是ERM蛋白家族中的一个重要信号分子，分子长度为585个氨基酸，主要调节细胞生存、黏附、迁移和入侵；Ezrin蛋白作为膜细胞肌动骨架连接蛋白通过大量的生长因子CD44、CD46受体和细胞黏附分子ICAM-1等促进信号转导[5]；例如在乳腺癌，Ezrin蛋白原本位于正常细胞顶端结构被转移至异常定位的细胞膜和细胞质上，导致上皮间充质转化使细胞失去正常分化，导致肿瘤的发生发展[6]。Ezrin是由Bretscher在1983年于鸡的小肠上皮细胞刷状缘内首次纯化出来并命名的，识别关键的调控分子对于了解恶性肿瘤的播散转移干预措施至关重要，Ezrin蛋白作为一个渠道之间的信号转移相关细胞表面分子和信号转导的组件首先在骨肉瘤及横纹肌肉瘤中发现的[7-8]。这表明，Ezrin蛋白在ERM家族对于调节恶性肿瘤转移和预后方面起到关键性的作用。
2 Ezrin蛋白的生物学功能
2.1 Ezrin蛋白参与肿瘤转移的细胞信号转导通路 (1)Rho途径：磷酸化后的Ezrin蛋白发生构像转变，Rho的信号通路被激活，研究已经证明，Rho信号通路的转导对于肿瘤的转移起到重要作用。Chen等[9]发现，阻断Rho通路激酶介导的Ezrin蛋白的磷酸化可以降低肝脏肿瘤的转移；(2)P13-K/Akt通路：即磷脂酰肌醇3激酶(Phos-phoinositide 3-kinase，P13K)/蛋白质丝、苏氨酸激酶(Akt)通路，该通路的信号转导可以控制细胞的存活[10]。P13K通路调节细胞的增殖和转化，它在磷脂酰肌醇的肌醇环第3位加磷酸产生磷脂酰肌醇3，4二磷酸，而Akt作为后者的效应分子，其N端的PH区(pleekstrin domain)可与磷脂酰肌醇结合，激活Akt而起到抑制细胞凋亡的作用，促进肿瘤的转移。
2.2 Ezrin蛋白参与细胞黏附及细胞骨架连接 肿瘤发生远处转移定植靶器官的过程中还需要细胞膜黏附和细胞骨架蛋白发挥作用。Ezrin蛋白一方面可以通过桥接细胞膜蛋白和细胞骨架蛋白(主要为肌动蛋白)，从而调节细胞的迁移和分化；另一方面在与肿瘤细胞的作用过程中，Ezrin蛋白还可以通过与肿瘤表面直接接触后作用于其表面的黏附因子，进一步影响肿瘤的分化、侵袭性及转移[11-12]。
3 Ezrin蛋白与头颈部肿瘤
3.1 Ezrin蛋白与鼻咽癌 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一类在东南亚及我国南方尤其是珠江流域地区最为多发的头颈部鼻咽黏膜恶性肿瘤。该病具有恶性程度高、侵袭力强、转移率高、临床症状复杂、漏误诊率高等特点。大多数鼻咽癌患者在治疗后出现复发和远处转移，有文献报道Ezrin蛋白在鼻咽癌的高表达量与鼻咽癌的淋巴结转移率方面成正相关，如Wang等[13]发现Ezrin蛋白表达与鼻咽癌患者的临床病理特点、疾病进展的时间和总存活率相关，表明Ezrin蛋白对疾病的转归和预后显著相关，可能参与肿瘤的发生发展和侵袭；张艳平等[14]通过对比来自鼻咽癌和慢性鼻咽炎患者鼻咽组织中Ezrin蛋白的表达情况，结果显示在鼻咽癌患者的鼻咽组织细胞膜和胞浆中均呈现Ezrin蛋白的显著阳性表达，这表明Ezrin蛋白的表达与鼻咽癌的发病明显相关。临床可将Ezrin蛋白作为一项重要的鼻咽癌肿瘤发生标志物，通过检测Ezrin蛋白在鼻咽组织中的表达来早期诊断鼻咽癌的发病和判断其预后效果，并可进一步研发基于Ezrin蛋白的抗肿瘤药物，对临床预防和治疗鼻咽癌具有重要意义。, http://www.100md.com(曹凤祥 戴德)