肠道菌群、机体免疫与肿瘤放射治疗关系的研究进展(1)
【摘要】 人体内含有大量的共生菌群，这些共生菌群已被证实可以影响人体免疫系统。肿瘤的放射治疗会导致肠道菌群紊乱、免疫失调，引起急慢性炎症。同时，肠道菌群的组成成分可能影响放射治疗的效果和副反应发生。现已发现应用益生菌、抗生素、粪便移植等改变宿主肠道菌群的方法具有预防和治疗放射性肠炎、增加放射敏感性及增强放疗效果的作用。本文就目前关于肠道菌群、机体免疫与肿瘤放射治疗间的关系的研究进行综合性阐述。
【关键词】 共生菌; 放射治疗; 肿瘤; 放射性炎症
【Abstract】 The human body contains a large number of symbiotic bacteria，which have been proved to affect the human immune system.Radiation therapy for tumors can lead to intestinal flora disorders and immune disorders，causing acute and chronic inflammation.At the same time，the composition of intestinal flora may affect the efficacy of radiotherapy and the incidence of side effects.It has been found that the application of probiotics，antibiotics，fecal transplantation and other methods to change the host intestinal flora has the effect of preventing and treating radiation enteritis，increasing radiosensitivity and enhancing the effect of radiotherapy.This article reviews the recent researches on the relationship between intestinal bacterial flora，immunity and tumor radiation therapy.
【Key words】 Symbiotic bacteria; Radiotherapy; Cancer; Radiation-induced inflammation
First-author’s address：Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.08.045
隨着宏基因组测定方法的快速发展和微生物基因组数据库的建立与完善，微生物检测技术逐渐成熟，不仅可以检测出样本中微生物的物种丰度，还可以通过比对数据库得到相关的功能丰度。越来越多的研究发现，肿瘤患者在接受放射治疗特别是盆腹腔放射治疗后的效果和副反应与患者肠道内的共生菌群相关。本文就目前关于肠道菌群、机体免疫与肿瘤放射治疗间关系的研究进行综合性阐述。
1 人体共生微生物
栖息在人类身体上的菌群包括细菌和其他微生物如古生菌、真菌、原生动物等。它们主要表现为与宿主的共生关系，而当肠道生态环境发生改变时可能会引起肠道菌群紊乱，使得这些共生菌成为致病菌[1]。人体内的微生物于出生时开始定植在人体上，在婴幼儿时期变化较剧烈，在成年人中相对稳定，但仍可受到饮食、生活方式、疾病和治疗手段的影响而发生变化[2]。
2 肿瘤的放射治疗对机体免疫的影响
随着社会的发展、人们寿命的延长，肿瘤发病率持续上升，其中约70%的患者在治疗时需要放疗，而这之中又有75%的患者会出现不同程度的副作用，影响了治疗的效果、完整性和患者的生存[3]。放射治疗不仅会对肿瘤细胞产生直接的DNA损伤，也通过电离辐射诱导细胞内水分子解离产生氧自由基(reactive oxygen species，ROS)来间接诱导DNA损坏;还会对非靶细胞产生非靶向作用，如引起靶区旁细胞的旁观者效应、全身放射反应、基因组不稳定等，进一步造成DNA继发损伤[4]。近年来，随着免疫治疗的发展，人们逐渐发现联合免疫治疗可以促进放射治疗的远隔效应(一种免疫反应)，由此可将放射疗法的使用扩展到治疗转移性疾病当中[5]。越来越多的研究显示微生物不仅可以在化疗和免疫治疗等肿瘤治疗中起到重要的作用，也与放射治疗存在相互作用。相关研究发现，肠道菌群可影响放射治疗的效果和副作用的发生[6]。此外，菌群是否也能增加放射治疗的远隔效应、是否有可能通过干预菌群来增加放射治疗效果及减少放射治疗并发症成为亟待研究的问题。
3 肠道菌群与宿主免疫功能的关系
近年来，有关肠道菌群与宿主免疫功能关系的研究激增，大量证据显示肠道菌群在炎症和自身免疫疾病中起到重要的作用。肠道相关淋巴组织参与控制肠道微生物群的获取、维持和定位，并且参与维持功能性上皮屏障以防止病原体侵入宿主[7]。微生物群对宿主免疫功能的影响主要通过释放中间共同介质(例如代谢物)而不是特定微生物和免疫细胞之间的直接相互作用来发挥作用。例如色氨酸代谢物可对肿瘤坏死因子产生强烈的抑制作用，短链脂肪酸可促进浆细胞产生IgA来增强免疫力，IgA又可影响细菌毒力[8]。细菌代谢物或细菌本身可以激活局部树突细胞，使其迁移到相应引流淋巴结进而激活T细胞，后者可以迁移至肠黏膜或进入体循环引起一系列免疫反应[7]。缺乏肠道微生物群的无菌小鼠具有严重的免疫缺陷：如缺乏黏膜层，免疫球蛋白A(IgA)分泌改变，Peyer’s斑块变小、功能减退等[9]。在多发性硬化和类风湿性关节炎动物模型中进行的研究表明：无菌小鼠不会发生自身免疫;然而，如果向无菌小鼠引入特定细菌，则可以诱导自身免疫疾病发生;如再给予其与正常小鼠共生的脆弱拟杆菌的细菌多糖则可以减轻自身免疫症状。总体而言，微生物群有助于塑造整个免疫系统[10]。但是，肠道微生物组如何参与影响宿主免疫仍有待阐明。据报道，婴儿(<2个月)粪便中测量的拟杆菌的相对量与TLR4的mRNA表达及脂多糖敏感性呈负相关。同样，乳杆菌和双歧杆菌的低定植与过敏的发生率较高有关[11]。这些结果显示了肠道微生物组对宿主免疫系统的影响，并突出了肠道微生物组驱动疾病易感性的可能性。, http://www.100md.com(张芮 李琴 乔云锋 韩江龙 王诗杰 黄柯洁 付振明)
【关键词】 共生菌; 放射治疗; 肿瘤; 放射性炎症
【Abstract】 The human body contains a large number of symbiotic bacteria，which have been proved to affect the human immune system.Radiation therapy for tumors can lead to intestinal flora disorders and immune disorders，causing acute and chronic inflammation.At the same time，the composition of intestinal flora may affect the efficacy of radiotherapy and the incidence of side effects.It has been found that the application of probiotics，antibiotics，fecal transplantation and other methods to change the host intestinal flora has the effect of preventing and treating radiation enteritis，increasing radiosensitivity and enhancing the effect of radiotherapy.This article reviews the recent researches on the relationship between intestinal bacterial flora，immunity and tumor radiation therapy.
【Key words】 Symbiotic bacteria; Radiotherapy; Cancer; Radiation-induced inflammation
First-author’s address：Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.08.045
隨着宏基因组测定方法的快速发展和微生物基因组数据库的建立与完善，微生物检测技术逐渐成熟，不仅可以检测出样本中微生物的物种丰度，还可以通过比对数据库得到相关的功能丰度。越来越多的研究发现，肿瘤患者在接受放射治疗特别是盆腹腔放射治疗后的效果和副反应与患者肠道内的共生菌群相关。本文就目前关于肠道菌群、机体免疫与肿瘤放射治疗间关系的研究进行综合性阐述。
1 人体共生微生物
栖息在人类身体上的菌群包括细菌和其他微生物如古生菌、真菌、原生动物等。它们主要表现为与宿主的共生关系，而当肠道生态环境发生改变时可能会引起肠道菌群紊乱，使得这些共生菌成为致病菌[1]。人体内的微生物于出生时开始定植在人体上，在婴幼儿时期变化较剧烈，在成年人中相对稳定，但仍可受到饮食、生活方式、疾病和治疗手段的影响而发生变化[2]。
2 肿瘤的放射治疗对机体免疫的影响
随着社会的发展、人们寿命的延长，肿瘤发病率持续上升，其中约70%的患者在治疗时需要放疗，而这之中又有75%的患者会出现不同程度的副作用，影响了治疗的效果、完整性和患者的生存[3]。放射治疗不仅会对肿瘤细胞产生直接的DNA损伤，也通过电离辐射诱导细胞内水分子解离产生氧自由基(reactive oxygen species，ROS)来间接诱导DNA损坏;还会对非靶细胞产生非靶向作用，如引起靶区旁细胞的旁观者效应、全身放射反应、基因组不稳定等，进一步造成DNA继发损伤[4]。近年来，随着免疫治疗的发展，人们逐渐发现联合免疫治疗可以促进放射治疗的远隔效应(一种免疫反应)，由此可将放射疗法的使用扩展到治疗转移性疾病当中[5]。越来越多的研究显示微生物不仅可以在化疗和免疫治疗等肿瘤治疗中起到重要的作用，也与放射治疗存在相互作用。相关研究发现，肠道菌群可影响放射治疗的效果和副作用的发生[6]。此外，菌群是否也能增加放射治疗的远隔效应、是否有可能通过干预菌群来增加放射治疗效果及减少放射治疗并发症成为亟待研究的问题。
3 肠道菌群与宿主免疫功能的关系
近年来，有关肠道菌群与宿主免疫功能关系的研究激增，大量证据显示肠道菌群在炎症和自身免疫疾病中起到重要的作用。肠道相关淋巴组织参与控制肠道微生物群的获取、维持和定位，并且参与维持功能性上皮屏障以防止病原体侵入宿主[7]。微生物群对宿主免疫功能的影响主要通过释放中间共同介质(例如代谢物)而不是特定微生物和免疫细胞之间的直接相互作用来发挥作用。例如色氨酸代谢物可对肿瘤坏死因子产生强烈的抑制作用，短链脂肪酸可促进浆细胞产生IgA来增强免疫力，IgA又可影响细菌毒力[8]。细菌代谢物或细菌本身可以激活局部树突细胞，使其迁移到相应引流淋巴结进而激活T细胞，后者可以迁移至肠黏膜或进入体循环引起一系列免疫反应[7]。缺乏肠道微生物群的无菌小鼠具有严重的免疫缺陷：如缺乏黏膜层，免疫球蛋白A(IgA)分泌改变，Peyer’s斑块变小、功能减退等[9]。在多发性硬化和类风湿性关节炎动物模型中进行的研究表明：无菌小鼠不会发生自身免疫;然而，如果向无菌小鼠引入特定细菌，则可以诱导自身免疫疾病发生;如再给予其与正常小鼠共生的脆弱拟杆菌的细菌多糖则可以减轻自身免疫症状。总体而言，微生物群有助于塑造整个免疫系统[10]。但是，肠道微生物组如何参与影响宿主免疫仍有待阐明。据报道，婴儿(<2个月)粪便中测量的拟杆菌的相对量与TLR4的mRNA表达及脂多糖敏感性呈负相关。同样，乳杆菌和双歧杆菌的低定植与过敏的发生率较高有关[11]。这些结果显示了肠道微生物组对宿主免疫系统的影响，并突出了肠道微生物组驱动疾病易感性的可能性。, http://www.100md.com(张芮 李琴 乔云锋 韩江龙 王诗杰 黄柯洁 付振明)