肝肺综合征的诊断和治疗(1)
【摘要】肝肺综合征是各种慢性肝病的严重并发症之一,主要的病理生理特点是肺血管扩张和低氧血症。其发病机制复杂,临床误诊率高，目前尚无特效药物,死亡率较高,本文就其病因和诊治的进展进行综述。
【关键词】肝肺综合征；肝硬化；诊断；治疗
肝肺综合征是指发生在严重肝病基础上的低氧血症，主要与肺内血管扩张相关而过去无心肺疾病基础。临床特征为严重肝病和或门脉高压、肺内血管扩张、低氧血症/肺泡-动脉氧差增加的三联征[1]。HPS的发展缓慢,早期多无明显自觉症状,HPS患者中约有80%因肝病就诊,而无肺部症状主诉,随着肝病进展出现低氧血症、肺功能改变、肺性骨关节病及神经系统损害[2]。由于缺乏统一的诊断标准,文献报道慢性肝病患者中HPS的发生率为5%～29%[3]。目前尚缺乏有效的治疗，远期预后不良。近年来，人们对此重视度提高，其诊疗亦取得了一些进展，本文对此综述如下。
1病因及发病机制
, 百拇医药
HPS多见于各种类型的肝硬化,也见于急慢性重症肝炎、Wilson病、α2抗胰蛋白酶缺乏症、Budd-Chiari综合征等。HPS的基本病理改变是肺血管扩张，表现为大量的前毛细血管扩张[4]，肺底动静脉交通支开放与形成，胸膜“蜘蛛痣”形成，以前毛细血管扩张为主。目前认为这种血管扩张的原因是肝功能损伤时血管扩张因子和收缩因子之间的失衡所致[5]。常见的血管活性物质有:一氧化氮、内皮素、降钙素基因相关肽、雌激素等,这些物质对HPS的发生、发展起重要的作用。
2临床表现及诊断
2.1症状和体征HPS主要临床表现为伴随慢性肝病出现的呼吸系统症状和低氧血症。常见主诉为逐渐加重的活动性呼吸困难，约有50%~70%慢性肝病患者有气短症状[6]；此外,还有发绀和杵状指。典型患者表现为直立性低氧血症,这是由于重力影响,立位时肺血管扩张使肺底血流量增加所致[7]。另外，皮下蜘蛛痣是肝外血管扩张的表现,肺血管扩张往往同时伴有皮下蜘蛛痣表现,因此皮下蜘蛛痣虽非特异但可作为肺内血管扩张的体外标志[8]。Krow ka等指出:当患者有皮下蜘蛛痣、门脉高压和杵状指时,即可诊断HPS。
, 百拇医药
2.2实验室检查
2.2.1血气分析由于P(A-a)O2可在PaO2下降之前即有所升高,P(A-a)O2是反映早期动脉缺氧的一项敏感指标。在正常生理条件下吸空气时P(A-a)O2为10 mm Hg左右,P(A-a)O2高于15 mm Hg有临床意义，>64岁正常为20 mm Hg[9],吸纯氧时正常不应超过60 mm Hg。如果仅单纯的P(A-a)O2升高尚不能确定HPS的诊断,直立位低氧血症是HPS的特征性表现,定义为由平卧位转为直立位后PaO2下降达5%以上或超过4 mm Hg[10]。
2.2.2肺功能肺部气体交换单位邻近的血管扩张,弥散距离增加,血容量增加和心输出量增加,使氧分子不能有效地结合还原血红蛋白,使红细胞发生氧化 ,因而导致通气/血流比例失调,这些可能是HPS患者肺弥散功能障碍和肺内动静脉分流现象的主要原因。郑志萍等[11]对比了两组肝肺综合征，50例肝功能正常组及49例肝功能异常组，FVC、FEV1、FEV1/FVC两组参数均在正常范围内。而DLCO肝功能异常组显著低于肝功能正常组。说明HPS低氧血症的特征之一是通气功能异常不明显,这种低氧血症主要与氧弥散障碍有关。肺一氧化碳弥散功能是 HPS早期诊断简单易行的指标。
, 百拇医药
2.2.3影像学检查肺部影像学检查是诊断肝肺综合征的重要方法及手段。胸部平片主要表现为肺充血性改变及双下肺的粟粒性结节,虽不能直接显示肺血管扩张,但具有相当的提示作用,特别是粟粒性结节有一定的特征性。CT能直接表现出肺底末梢血管的杵状与蜂窝状扩张及与胸膜血管相连形成“蜘蛛痣”,并能排除因肺纤维化,肺肉芽肿等原因所致的低氧血症,具有很高的诊断价值。肝硬化患者做腹部CT时,应将扫描范围略向上延伸,如果出现肺底血管的异常表现, 高度提示HPS[12]。肺动脉DSA是肺血管异常的确诊方法,且肺血管容积与患者动脉血氧分压为负相关[13]。但因具有一定的创伤性,故没有普及性。
2.2.4对比增强超声心动描记术对比增强心脏超声显像是利用吲哚氰绿染料、甘露醇或搅拌的盐水产生60～90 μm的微泡作静脉注射；正常时微泡不能通过肺毛细血管达到左心,当肺内血管扩张或存在右向左分流时,微泡到达左心,超声下呈云雾状阴影。该法宜为HPS的筛选手段,阴性基本可以除外HPS。
2.2.5肺灌注扫描99mTc-MAA(99m锝-多聚白蛋白动态肺灌注扫描)是早期诊断肝肺综合征的方法之一，张博宏等[14]研究显示，肝肺综合征组肺外分流(脾、肾、肝和脑)显著高于肝硬化组和正常组，提示肺内右向左分流现象。
, 百拇医药
2.3诊断标准2004年欧洲呼吸病学会的HPS诊断标准:(1)肝病；(2)P(A-a)O2等于或超过15 mm Hg(大于64岁的老年人等于或超过20 mm Hg)；(3)CEE阳性。血氧正常仅P(A-a)O2增大和CEE阳性的HPS患者,每年至少应检测1次动脉血气分析,以及时发现异常。此外还应行胸部高分辨CT及肺功能检查除外潜在的慢性肺疾病[9]
3治疗
3.1氧疗吸入纯氧或高压氧可增加肺泡内的氧浓度及压力,使动脉氧饱和度维持在90%以上,亦有益于肝功能的改善，故认为中度HPS患者伴有肝功能损害明显的要氧疗[1]。另外，无创通气临床上可用于HPS低氧血症的治疗[15]。
3.2药物治疗目前尚未发现治疗HPS的特效药物。NOS抑制剂亚甲蓝可使HPS患者肺内NO产生减少,从而抑制血管扩张,改善HPS的低氧血症和高动力循环。奥曲肽(Octreotide)是生长激素类似物,作用于血管平滑肌,减少内脏血流,降低内脏压力,从而降低门体分流。目前临床试验治疗药物还有大蒜胶囊、麻黄素，还有吲哚美辛、二甲磺酸阿米三嗪等治疗HPS的报道,但其疗效还有待进一步证实。
, 百拇医药
3.3栓塞治疗主要用于治疗孤立性动静脉分流,尤其对吸入100%纯氧反应差的低氧血症患者,而对弥散性血管扩张者疗效差。
3.4经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)TIPS可降低门脉压力，改善HPS的低氧血症状，提高动脉的氧分压，降低肺泡-动脉氧分压差[16,17]，减轻神经及体液因子对肺血管的扩张作用。还能降低腹水等的并发症的发生率。其近期疗效明显，远期疗效尚待进一步观察。
3.5原位肝移植HPS患者是否应该行肝移植治疗尚有争议。以前,肝脏疾病引起肺血流动力学异常被视为肝移植禁忌证。近年来越来越多的报道提示肝移植后HPS患者低氧血症可以纠正。易慧敏等[18]的研究结果显示HPS患者肝移植术后动脉氧分压随肝功能的好转逐步改善,99mTc-大聚合白蛋白肺灌注扫描显示肺分流率明显下降。HPS患者肝移植术后28 d的存活率为76.92%(20/26),1年存活率为61.54%(16/26),4年存活率为57.69%(15/26)。然而HPS患者肝移植术后肺部感染的发生率较高,为53.85%(14/26)；其他并发症包括术中术后大出血、伤口迁延不愈并感染、脑出血、高钠血症并高渗透压血症、肾功能障碍、多器官功能衰竭等。
参考文献
[1]欧阳菲菲.肝肺综合征的治疗现状.新医学,2009,40(10):691-693., 百拇医药(梁旭满 陈旭秒)
【关键词】肝肺综合征；肝硬化；诊断；治疗
肝肺综合征是指发生在严重肝病基础上的低氧血症，主要与肺内血管扩张相关而过去无心肺疾病基础。临床特征为严重肝病和或门脉高压、肺内血管扩张、低氧血症/肺泡-动脉氧差增加的三联征[1]。HPS的发展缓慢,早期多无明显自觉症状,HPS患者中约有80%因肝病就诊,而无肺部症状主诉,随着肝病进展出现低氧血症、肺功能改变、肺性骨关节病及神经系统损害[2]。由于缺乏统一的诊断标准,文献报道慢性肝病患者中HPS的发生率为5%～29%[3]。目前尚缺乏有效的治疗，远期预后不良。近年来，人们对此重视度提高，其诊疗亦取得了一些进展，本文对此综述如下。
1病因及发病机制
, 百拇医药
HPS多见于各种类型的肝硬化,也见于急慢性重症肝炎、Wilson病、α2抗胰蛋白酶缺乏症、Budd-Chiari综合征等。HPS的基本病理改变是肺血管扩张，表现为大量的前毛细血管扩张[4]，肺底动静脉交通支开放与形成，胸膜“蜘蛛痣”形成，以前毛细血管扩张为主。目前认为这种血管扩张的原因是肝功能损伤时血管扩张因子和收缩因子之间的失衡所致[5]。常见的血管活性物质有:一氧化氮、内皮素、降钙素基因相关肽、雌激素等,这些物质对HPS的发生、发展起重要的作用。
2临床表现及诊断
2.1症状和体征HPS主要临床表现为伴随慢性肝病出现的呼吸系统症状和低氧血症。常见主诉为逐渐加重的活动性呼吸困难，约有50%~70%慢性肝病患者有气短症状[6]；此外,还有发绀和杵状指。典型患者表现为直立性低氧血症,这是由于重力影响,立位时肺血管扩张使肺底血流量增加所致[7]。另外，皮下蜘蛛痣是肝外血管扩张的表现,肺血管扩张往往同时伴有皮下蜘蛛痣表现,因此皮下蜘蛛痣虽非特异但可作为肺内血管扩张的体外标志[8]。Krow ka等指出:当患者有皮下蜘蛛痣、门脉高压和杵状指时,即可诊断HPS。
, 百拇医药
2.2实验室检查
2.2.1血气分析由于P(A-a)O2可在PaO2下降之前即有所升高,P(A-a)O2是反映早期动脉缺氧的一项敏感指标。在正常生理条件下吸空气时P(A-a)O2为10 mm Hg左右,P(A-a)O2高于15 mm Hg有临床意义，>64岁正常为20 mm Hg[9],吸纯氧时正常不应超过60 mm Hg。如果仅单纯的P(A-a)O2升高尚不能确定HPS的诊断,直立位低氧血症是HPS的特征性表现,定义为由平卧位转为直立位后PaO2下降达5%以上或超过4 mm Hg[10]。
2.2.2肺功能肺部气体交换单位邻近的血管扩张,弥散距离增加,血容量增加和心输出量增加,使氧分子不能有效地结合还原血红蛋白,使红细胞发生氧化 ,因而导致通气/血流比例失调,这些可能是HPS患者肺弥散功能障碍和肺内动静脉分流现象的主要原因。郑志萍等[11]对比了两组肝肺综合征，50例肝功能正常组及49例肝功能异常组，FVC、FEV1、FEV1/FVC两组参数均在正常范围内。而DLCO肝功能异常组显著低于肝功能正常组。说明HPS低氧血症的特征之一是通气功能异常不明显,这种低氧血症主要与氧弥散障碍有关。肺一氧化碳弥散功能是 HPS早期诊断简单易行的指标。
, 百拇医药
2.2.3影像学检查肺部影像学检查是诊断肝肺综合征的重要方法及手段。胸部平片主要表现为肺充血性改变及双下肺的粟粒性结节,虽不能直接显示肺血管扩张,但具有相当的提示作用,特别是粟粒性结节有一定的特征性。CT能直接表现出肺底末梢血管的杵状与蜂窝状扩张及与胸膜血管相连形成“蜘蛛痣”,并能排除因肺纤维化,肺肉芽肿等原因所致的低氧血症,具有很高的诊断价值。肝硬化患者做腹部CT时,应将扫描范围略向上延伸,如果出现肺底血管的异常表现, 高度提示HPS[12]。肺动脉DSA是肺血管异常的确诊方法,且肺血管容积与患者动脉血氧分压为负相关[13]。但因具有一定的创伤性,故没有普及性。
2.2.4对比增强超声心动描记术对比增强心脏超声显像是利用吲哚氰绿染料、甘露醇或搅拌的盐水产生60～90 μm的微泡作静脉注射；正常时微泡不能通过肺毛细血管达到左心,当肺内血管扩张或存在右向左分流时,微泡到达左心,超声下呈云雾状阴影。该法宜为HPS的筛选手段,阴性基本可以除外HPS。
2.2.5肺灌注扫描99mTc-MAA(99m锝-多聚白蛋白动态肺灌注扫描)是早期诊断肝肺综合征的方法之一，张博宏等[14]研究显示，肝肺综合征组肺外分流(脾、肾、肝和脑)显著高于肝硬化组和正常组，提示肺内右向左分流现象。
, 百拇医药
2.3诊断标准2004年欧洲呼吸病学会的HPS诊断标准:(1)肝病；(2)P(A-a)O2等于或超过15 mm Hg(大于64岁的老年人等于或超过20 mm Hg)；(3)CEE阳性。血氧正常仅P(A-a)O2增大和CEE阳性的HPS患者,每年至少应检测1次动脉血气分析,以及时发现异常。此外还应行胸部高分辨CT及肺功能检查除外潜在的慢性肺疾病[9]
3治疗
3.1氧疗吸入纯氧或高压氧可增加肺泡内的氧浓度及压力,使动脉氧饱和度维持在90%以上,亦有益于肝功能的改善，故认为中度HPS患者伴有肝功能损害明显的要氧疗[1]。另外，无创通气临床上可用于HPS低氧血症的治疗[15]。
3.2药物治疗目前尚未发现治疗HPS的特效药物。NOS抑制剂亚甲蓝可使HPS患者肺内NO产生减少,从而抑制血管扩张,改善HPS的低氧血症和高动力循环。奥曲肽(Octreotide)是生长激素类似物,作用于血管平滑肌,减少内脏血流,降低内脏压力,从而降低门体分流。目前临床试验治疗药物还有大蒜胶囊、麻黄素，还有吲哚美辛、二甲磺酸阿米三嗪等治疗HPS的报道,但其疗效还有待进一步证实。
, 百拇医药
3.3栓塞治疗主要用于治疗孤立性动静脉分流,尤其对吸入100%纯氧反应差的低氧血症患者,而对弥散性血管扩张者疗效差。
3.4经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)TIPS可降低门脉压力，改善HPS的低氧血症状，提高动脉的氧分压，降低肺泡-动脉氧分压差[16,17]，减轻神经及体液因子对肺血管的扩张作用。还能降低腹水等的并发症的发生率。其近期疗效明显，远期疗效尚待进一步观察。
3.5原位肝移植HPS患者是否应该行肝移植治疗尚有争议。以前,肝脏疾病引起肺血流动力学异常被视为肝移植禁忌证。近年来越来越多的报道提示肝移植后HPS患者低氧血症可以纠正。易慧敏等[18]的研究结果显示HPS患者肝移植术后动脉氧分压随肝功能的好转逐步改善,99mTc-大聚合白蛋白肺灌注扫描显示肺分流率明显下降。HPS患者肝移植术后28 d的存活率为76.92%(20/26),1年存活率为61.54%(16/26),4年存活率为57.69%(15/26)。然而HPS患者肝移植术后肺部感染的发生率较高,为53.85%(14/26)；其他并发症包括术中术后大出血、伤口迁延不愈并感染、脑出血、高钠血症并高渗透压血症、肾功能障碍、多器官功能衰竭等。
参考文献
[1]欧阳菲菲.肝肺综合征的治疗现状.新医学,2009,40(10):691-693., 百拇医药(梁旭满 陈旭秒)