乳腺癌的分子分类与靶向治疗(2)
3分子分型与分子靶向治疗的关系
Her2-neu(也称c-erb-B2)是乳腺癌主要致病相关基因表达的蛋白产物，抑制过度表达Her-2的功能可改善Her-2过度表达乳腺癌患者的中位生存期[14]。Herceptin是针对Her-2靶点设计的第一个分子靶向药物，其活性成分(transtuzumab)是一种人源化人-鼠嵌合型单抗，能特异地作用于Her-2过表达的乳腺癌细胞，其用于晚期乳腺癌的一线、二线解救治疗和早期乳腺癌的辅助治疗的疗效已得到公认[15]；其与紫杉醇等化疗药联合用于Her-2+转移性乳腺癌患者具有令人满意的临床耐受性和疗效[16]。Lapatinib是近年广受关注的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它可同时抑制表皮生长因子受体(EGFR)和Her-2的酪氨酸磷酸化、ErK1/2磷酸化、蛋白激酶B(AKT)磷酸化和cyclin D,具有抑制肿瘤细胞增殖和分化的生物学效应，从而明显优于仅抑制其中一个靶点的药物[17]，其小分子结构为通过血脑屏障治疗脑转移乳腺癌所必需[18]。Gefitinib(ZD1839)是一种苯胺喹钠唑啉结构的小分子酪氨酸激酶抑制剂。它通过竞争性结合酪氨酸激酶的腺苷三磷酸(ATP)结合位点，抑制了EGFR的自身磷酸化，使EGFR失其信号传导，从而阻断了该通道对肿瘤细胞增生、侵袭、新生血管形成、转移和抗凋亡的功能[19]其用于ER阳性乳腺癌患者有70%达到缓解，而ER阴性者缓解率为21%。Cetuximab即是一种抗EGFR的单克隆抗体的分子靶向药物。临床前试验显示，它可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长[20]。Bevacizumab是一种新型的抗VEGF的人源化单抗，它主要通过特异性地抑制配体VEGF，阻断它和内皮细胞上的受体结合，破坏肿瘤血管形成来间接地杀死肿瘤，因而能用于治疗晚期乳腺癌[21]。此外，内皮细胞的整合素家族的单抗Vitaxin能阻断内皮细胞表面整合素作用导致血管内皮细胞凋亡，破坏新生血管形成已在乳腺癌中得到证实[22]。Neovastat为天然多功能的基质金属蛋白酶抑制剂，在乳腺癌骨转移模型中有抑制骨转移的作用[23]。有望用于乳腺癌骨转移,分子分型对于指导乳腺癌的治疗非常重要。管腔型癌激素受体阳性，适合内分泌治疗；Her-2型则适合曲妥珠单抗的靶向治疗；目前尚未发现对基底细胞样型存在任何有效的治疗靶点。Goldstein等研究显示，不同的亚型间存在不同的化疗反应，基底细胞样型和Her-2型对新辅助化疗最敏感，管腔A型最具耐药性，管腔B型居中。目前，最大的挑战是确定基底细胞样型的靶向分子；可能的候选靶点包括EGFR和血管内皮生长因子(VEGF)。尽管1/3的基底细胞样型c-kit有过表达，但c-kit不是合适的靶点，因为它缺乏激活的突变，后者预示了乳腺癌对甲磺酸伊马替尼的敏感性。研究提示相同的化疗制剂在不同的乳腺癌亚型中的作用机制可能不同[24]有研究表明，ER、PR、Her-2均阴性者对传统的治疗或曲妥珠单抗治疗并不依从，而基底细胞样型对化疗的敏感性高于其他表型，故此型治疗多以化疗为主，但又不可避免地增加了治疗的毒副反应[23]
, http://www.100md.com
目前乳腺癌的分子分型尚不很完善，如缺乏标准化的分子分型预测方法，各分型的定义不明确等，只有Luminal A和基底样亚型得到认可，而其他几型的定义尚有较大争议，尤其是Luminal B型和Her-2阳性两型之间存在交叉性,且新的亚型仍不断被发现。并且细胞中信号传导系统是一个复合的、多通路交叉对话的蛋白网络系统，阻断单一环节或单一靶点并不能完全有效控制细胞的增殖，这可能是单靶点乳腺癌分子靶向治疗有效率不高的主要原因。开发多靶点药物正在进行中[25]。同理，肿瘤的发生常常是多基因突变的结果，纠正单个基因的治疗方法难以取得好疗效。治疗性抗原肽-DC肿瘤疫苗种类、免疫剂量、免疫途径与常规治疗的联合等尚待进一步探讨[26~28]。
参考文献
[1]International Human Genome Sequencing Consortium.Finishing the euchromatic sequence of the human genome.Nature,2004,431:931-945.
, 百拇医药
[2]唐平,魏兵,步宏.乳腺癌的分子分类及其临床应用，中华病理学杂志，2009,38(1)：13-17.
[3]陈小松，陈舒键，沈坤炜.乳腺癌的分子分型.中华肿瘤杂志，2008，30(9)：641-643.
[4]LaaKsom,Loman N,Borg A,et al.Cytokeratin5/14-positive breast cancer:true basal phenotype confined to BRCA1 tumors.Mod Pathol,2005,18(10):1321-1328.
[5]Sotiriou C,Neo SY,Mcshane LM,et al.Breastcancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study.Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(18):10393-10398.
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[6]Langerod A,Zhao H,Borgano,et al.TP53 mutation status and gene expression profiles are powerful prognostic markers of breast cancer.Breast Cancer Res,2007,9(3):R30.
[7]Nielsen TO,Hsu FD,Jensen K, et al.Immuno-histochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma.Clin Cancer Res,2004,10(16):5367-5374.
[8]Kurt M,Harputluoglu H,Deds,et al.Potential molecular targeted therapies in the management of the basal-like subtype of breast cancer.Breast,2007,16(2):111-112.
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[9]Dontu G,El-Ashry D,wicha MS.Breast cancer,stem/progenitor cells and the estrogen receptor.Trends Endocrinol Metab,2004,15(5):193-197.
[10]Minn AJ,Gupta GP,Siegel PM,et al.Genes that mediate breast cancer metastasis to lung.Nature,2005,436:518-524.
[11]Chi JT,Wang Z,Nuyten DS,et al.Gene expression programs in response to hypoxia:cell type specificity and prognostic significance in human cancers.PLos Med,2006,3:e47., http://www.100md.com(张品南 陈艳梅)
Her2-neu(也称c-erb-B2)是乳腺癌主要致病相关基因表达的蛋白产物，抑制过度表达Her-2的功能可改善Her-2过度表达乳腺癌患者的中位生存期[14]。Herceptin是针对Her-2靶点设计的第一个分子靶向药物，其活性成分(transtuzumab)是一种人源化人-鼠嵌合型单抗，能特异地作用于Her-2过表达的乳腺癌细胞，其用于晚期乳腺癌的一线、二线解救治疗和早期乳腺癌的辅助治疗的疗效已得到公认[15]；其与紫杉醇等化疗药联合用于Her-2+转移性乳腺癌患者具有令人满意的临床耐受性和疗效[16]。Lapatinib是近年广受关注的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它可同时抑制表皮生长因子受体(EGFR)和Her-2的酪氨酸磷酸化、ErK1/2磷酸化、蛋白激酶B(AKT)磷酸化和cyclin D,具有抑制肿瘤细胞增殖和分化的生物学效应，从而明显优于仅抑制其中一个靶点的药物[17]，其小分子结构为通过血脑屏障治疗脑转移乳腺癌所必需[18]。Gefitinib(ZD1839)是一种苯胺喹钠唑啉结构的小分子酪氨酸激酶抑制剂。它通过竞争性结合酪氨酸激酶的腺苷三磷酸(ATP)结合位点，抑制了EGFR的自身磷酸化，使EGFR失其信号传导，从而阻断了该通道对肿瘤细胞增生、侵袭、新生血管形成、转移和抗凋亡的功能[19]其用于ER阳性乳腺癌患者有70%达到缓解，而ER阴性者缓解率为21%。Cetuximab即是一种抗EGFR的单克隆抗体的分子靶向药物。临床前试验显示，它可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长[20]。Bevacizumab是一种新型的抗VEGF的人源化单抗，它主要通过特异性地抑制配体VEGF，阻断它和内皮细胞上的受体结合，破坏肿瘤血管形成来间接地杀死肿瘤，因而能用于治疗晚期乳腺癌[21]。此外，内皮细胞的整合素家族的单抗Vitaxin能阻断内皮细胞表面整合素作用导致血管内皮细胞凋亡，破坏新生血管形成已在乳腺癌中得到证实[22]。Neovastat为天然多功能的基质金属蛋白酶抑制剂，在乳腺癌骨转移模型中有抑制骨转移的作用[23]。有望用于乳腺癌骨转移,分子分型对于指导乳腺癌的治疗非常重要。管腔型癌激素受体阳性，适合内分泌治疗；Her-2型则适合曲妥珠单抗的靶向治疗；目前尚未发现对基底细胞样型存在任何有效的治疗靶点。Goldstein等研究显示，不同的亚型间存在不同的化疗反应，基底细胞样型和Her-2型对新辅助化疗最敏感，管腔A型最具耐药性，管腔B型居中。目前，最大的挑战是确定基底细胞样型的靶向分子；可能的候选靶点包括EGFR和血管内皮生长因子(VEGF)。尽管1/3的基底细胞样型c-kit有过表达，但c-kit不是合适的靶点，因为它缺乏激活的突变，后者预示了乳腺癌对甲磺酸伊马替尼的敏感性。研究提示相同的化疗制剂在不同的乳腺癌亚型中的作用机制可能不同[24]有研究表明，ER、PR、Her-2均阴性者对传统的治疗或曲妥珠单抗治疗并不依从，而基底细胞样型对化疗的敏感性高于其他表型，故此型治疗多以化疗为主，但又不可避免地增加了治疗的毒副反应[23]
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[5]Sotiriou C,Neo SY,Mcshane LM,et al.Breastcancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study.Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(18):10393-10398.
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[8]Kurt M,Harputluoglu H,Deds,et al.Potential molecular targeted therapies in the management of the basal-like subtype of breast cancer.Breast,2007,16(2):111-112.
, 百拇医药
[9]Dontu G,El-Ashry D,wicha MS.Breast cancer,stem/progenitor cells and the estrogen receptor.Trends Endocrinol Metab,2004,15(5):193-197.
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[11]Chi JT,Wang Z,Nuyten DS,et al.Gene expression programs in response to hypoxia:cell type specificity and prognostic significance in human cancers.PLos Med,2006,3:e47., http://www.100md.com(张品南 陈艳梅)