核因子-κB对慢性炎性骨病作用的研究进展(2)
NF-κB活化后可增强TNF-α、IL-1、IL-6、黏附分子、细胞集落刺激因子(GM-CSF)，同时增强环氧化酶2(COX-2)等的基因转录水平导致PGE2产生增加以加强炎症反应。
不仅如此，NF-κB活化对细胞免疫调节也有重要作用。NF-κB活化进入细胞核增强MHC-I,MCH-II以及干扰素调节因子1(IRF-1)等表达[20]，使炎性因子逃过机体免疫细胞的监控，干扰机体正常免疫反应，这无疑对慢性炎性骨病的发生发展产生影响。
同时大量研究表明OPG/RANKL/RANK系统失衡导致成骨和破骨失衡从而引起骨质破坏。RANK即为NF-κB受体活化因子，NF-κB活化对慢性炎性骨病的骨破坏增强正是通过OPG/RANKL/RANK系统失衡实现的。生理情况下OPG为成骨细胞表面表达的一种骨保护蛋白，它是RANKL的竞争性受体,通过竞争抑制RANK和RANKL的结合,而达到抑制破骨细胞活化减少破骨作用。IL-1、IL-6、IL-11、IL-17、TNF-α、糖皮质激素等信号刺激作用下,可刺激成骨细胞前体RANKL基因的表达水平上调,从而最终促进破骨细胞活化[13，14]。其中TNF-α通过肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAFs)与RANKL的C端结合而发挥信号传递作用。RANKL与破骨细胞表面的RANK结合后,激活的RANK将信号传入细胞内发挥作用[15]。RANK膜内区有3个结合位点,与TRAFs中的TRAF1、2、3、5及6结合后,可激活转录因子NF-kB和蛋白激酶JNK,从而促进破骨细胞的增殖、分化、成熟，导致慢性炎性骨病骨质破坏增加。
, http://www.100md.com
总之，NF-κB是机体内重要的转录调控因子，活化的NF-κB能与DNA特定的位点结合,启动和调节众多参与炎症反应、免疫反应有关因子的基因转录IL-1、TNF-α、IL-6、IL-17等细胞因子的表达，同时NF-κB受体活化子(RANKL) 及其受体(RANK)可调节前体骨细胞的分化,刺激破骨细胞的形成,导致牙槽骨的吸收，以上因素综合作用而引起牙周连接组织以及牙槽骨和关节骨的破坏丧失。由上述可见NF-κB与慢性炎性骨病的发病密切相关。 因此早期应用拮抗NF-κB活化的药物,对控制慢性炎性骨病炎性介质的失控性释放、机体免疫反应，改善病情和预后, 可望起到积极的作用。
参考文献
[1]Chen F,Castranova,Demers.New insights into the role of nuclear factor-kappaB,a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases.Clin Chem.45:7-17.
, 百拇医药
[2]曾朋，邓欢，刘亮明.IκB激酶家族新成员.世界华人消化杂志，2007,15(33):3524-3526.
[3]Fracchiolla NS,Lombardi L,Salina M,et al.Structural alterations of the NFkappa B transcription factor in lymphoidm alignancies.Oncogene,1993,8(10):2839-2845.
[4]Sen R,Baltimore,D.Multiple.nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences.Cell,1986,46(5):705-716.
[5]马彦娟,冯常炜,卢丹.IKKβ和NF-κB p65在食管癌及癌前病变中的表达.胃肠病学和肝病学杂志,2009,8(6):512-514.
, 百拇医药
[6]方丹,刘红.IκB激酶在炎症与2型糖尿病中的作用.实用医学杂志,2008,24(20)：3616-3617.
[7] Kazunori Hata, Akira Andoh, Mitsue Shimada，et al.IL-17 stimulates inflammatory responses via NF-κB and MAP kinase pathways in human colonic myofibroblasts.The Journal of Immunology,2002,169:1683-1687.
[8]徐康,林正.自由基对转录因子NF-κB活性的调节.医学研究生学报,2004,17(7):654-656.
[9]Justin Hartupee,Caini Liu,Michael Novotny.IL-17 enhances chemokine gene expression through mRNA stabilization.The Journal of Immunology,2007,179:4135-4141.
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[10]刘杰,阚丹.IKK/IκB/NF-κB信号通路阻断及临床应用.实用医学杂志,2008,24(23):4147-4149.
[11]Paul P，Tak1,Gary S，Firestein2.NF-κB:a key role in inflammatory diseases.The Journal of Clinical Investigation,2001,107(1):7-11.
[12]Beg AA,Baltimore D.An essential role for NF-kappaB in preventing TNF-alpha-induced cell death.Science,1996,274(5288):782-784.
[13]Liu ZG,Hsu H,Goeddel DV,et al.Dissection of TNF receptor1 effector functions:JNK activation is not linked to apoptosis while NF-κB activation prevents cell death.Cell,1996,87(3):565-576.
, 百拇医药
[14]SureshG.Joshi,Charles W.Francis,David J.Silverman.NF-κB activation suppresses host cell apoptosis during Rickettsi arickettsii infection via regulatory effects on intracellular localization or levels of apoptogenic and anti-apoptotic proteins. FEMS Microbiology Letters，2004,234(2004):333-341.
[15]王婷玉,李俊.凋亡抑制蛋白的研究进展.安徽医药,2005,9(6):402-406.
[16]刘存,董金波.Fas/FasL系统与类风湿关节炎发病机制的研究进展.现代生物医学进展,2009,19(13):2581-2583.
, 百拇医药
[17]Sonja Heman,Gerhard Kronke,Georg Schett .Molecular mechanisms of inflammatory bone damage emerging targets for therapy. Trends in Molecular Medicine，2008.14(6):245-253.
[18]AnnMarie Simon, Michael Beth Manigrasso, J Patrick OConnor.Cyclo-Oxygenase 2 function Is essential for bone fracture healing.Journal of bone and mineral research,2002,17(6)：1-14.
[19]Xu Feng,Regulatory.roles and molecular signaling of TNF family members in osteoclasts.Gene,2005，350：1-13.
[20]Ghosh S,May MJ,Kopp EB.NF-kappa B and ReI proteins:evolutionarily conserved mediators of immune responses.Annu. Rev.Immunol.1998，16:225-260.
【收稿日期】2011-08-18, 百拇医药(罗红灿 和红兵)
不仅如此，NF-κB活化对细胞免疫调节也有重要作用。NF-κB活化进入细胞核增强MHC-I,MCH-II以及干扰素调节因子1(IRF-1)等表达[20]，使炎性因子逃过机体免疫细胞的监控，干扰机体正常免疫反应，这无疑对慢性炎性骨病的发生发展产生影响。
同时大量研究表明OPG/RANKL/RANK系统失衡导致成骨和破骨失衡从而引起骨质破坏。RANK即为NF-κB受体活化因子，NF-κB活化对慢性炎性骨病的骨破坏增强正是通过OPG/RANKL/RANK系统失衡实现的。生理情况下OPG为成骨细胞表面表达的一种骨保护蛋白，它是RANKL的竞争性受体,通过竞争抑制RANK和RANKL的结合,而达到抑制破骨细胞活化减少破骨作用。IL-1、IL-6、IL-11、IL-17、TNF-α、糖皮质激素等信号刺激作用下,可刺激成骨细胞前体RANKL基因的表达水平上调,从而最终促进破骨细胞活化[13，14]。其中TNF-α通过肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAFs)与RANKL的C端结合而发挥信号传递作用。RANKL与破骨细胞表面的RANK结合后,激活的RANK将信号传入细胞内发挥作用[15]。RANK膜内区有3个结合位点,与TRAFs中的TRAF1、2、3、5及6结合后,可激活转录因子NF-kB和蛋白激酶JNK,从而促进破骨细胞的增殖、分化、成熟，导致慢性炎性骨病骨质破坏增加。
, http://www.100md.com
总之，NF-κB是机体内重要的转录调控因子，活化的NF-κB能与DNA特定的位点结合,启动和调节众多参与炎症反应、免疫反应有关因子的基因转录IL-1、TNF-α、IL-6、IL-17等细胞因子的表达，同时NF-κB受体活化子(RANKL) 及其受体(RANK)可调节前体骨细胞的分化,刺激破骨细胞的形成,导致牙槽骨的吸收，以上因素综合作用而引起牙周连接组织以及牙槽骨和关节骨的破坏丧失。由上述可见NF-κB与慢性炎性骨病的发病密切相关。 因此早期应用拮抗NF-κB活化的药物,对控制慢性炎性骨病炎性介质的失控性释放、机体免疫反应，改善病情和预后, 可望起到积极的作用。
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[20]Ghosh S,May MJ,Kopp EB.NF-kappa B and ReI proteins:evolutionarily conserved mediators of immune responses.Annu. Rev.Immunol.1998，16:225-260.
【收稿日期】2011-08-18, 百拇医药(罗红灿 和红兵)