咖啡因暴露对胎儿生长发育的影响(2)
在动物学实验方面，至今还没有一例准确说明了孕期或孕前咖啡因与胚胎死亡之间存在联系。这也许跟摄入方式、咖啡因摄入量的确定、实验动物本身特性有关。
4 对先天性畸形(congenital malformation)的影响
先天性畸形主要受遗传和环境影响。其中环境影响大约占10%左右，而化学品和药物的影响只是总因素很小一部分(大约2%～3%)[2]。因此，要判定一种药物或者其他化学剂是否会增加先天性畸形的风险十分复杂，针对某项研究对象得到的统计学结果不一定就是实际多因素作用的结果。
目前大量的流行病学调查研究基本上都没有足够有力的证据说明咖啡因是造成胎儿先天性畸形的一个重要原因[22-24]。该结果有以下可能性：一是方案设计本身存在的缺陷，比如样本量等；二是作为造成先天性畸形的因素中很小的一个方面，作用不容易被观察到；三是先天性畸形的种类较多而研究不够彻底，还未发现较多对咖啡因较为敏感的畸形；四是咖啡因的致畸性在一个很大的剂量时才可能有所展现，人类日常摄入量甚至较之稍大剂量不足以造成先天性畸形。例如Schmidt等[24]总结前人的研究结果提出咖啡因可能是鼠的一个致畸因素，按250 mg/kg剂量向孕鼠腹腔注射咖啡因将导致胎鼠的先天性血管畸形，但是该剂量即便进行了基本的剂量等效转换后也是人类日常生活中基本达不到的。
, 百拇医药
动物实验中，也未见咖啡因暴露导致先天性畸形的发生[8]，偶见胎鼠腭裂发生的报道[25]。
5 对胎儿生长的影响
咖啡因暴露与胎儿生长受限(FGR、宫内生长迟缓、IUGR)之间的关系一直被广泛研究和报道。
Bakker等[26]近期在一项前瞻性队列研究(prospective cohort study)利用超声波测得胎儿生长数据，发现只有母体孕期咖啡因摄入量在540 mg/d及以上时，胎儿的臀围、股骨长度、身长将依次受到影响，可能将会影响胎儿出生体重。
Care Study Group[27]在一项前瞻性纵向观察研究(prospective longitudinal observational study)中召集了妊娠8～12周的2625名孕妇参与，对咖啡因暴露(分为<100、100～199、200～299、>300 mg/d四组在孕前四周和整个怀孕过程摄入咖啡因)和吸烟以及酒精的影响进行了研究。结果咖啡因组平均与对照组相比新生儿体重减少在21～89 g，结果较预期不明显。该研究方案设计庞大而复杂，但是样本量大却没有对孕妇本身条件进行足够的分析和挑选分组，其他影响因子会在一定程度干扰结果，另外没有考虑妊娠反应的影响，为该研究的缺陷。还有研究得到相似的结果，即新生儿体重较对照组有所减少，但减少量都在新生儿体重的1%以下，没有很大的临床意义[28]。
, 百拇医药
Vik等[29]对据以往妊娠史而判定为高风险孕妇(吸烟史、体重过轻等)的白种女性选取858名参与研究，第17周时平均咖啡因摄入量为232 mg/d，在33周时为205 mg/d。最终发现孕中期咖啡因量的摄入对婴儿没有明显影响，而孕后期的咖啡因量的摄入将增加婴儿小于胎龄儿的风险。
目前，流行病学调查研究并没有得到一个一致的结论。在大量的研究中普遍存在一定的缺陷，对其他可能的影响因素没有加以一定的控制和注意，比如胎龄可能不同，作用可能存在妊娠时期特异性而不应混为一谈，孕妇自身因素如身体素质、怀孕时的年龄、吸烟或者饮酒等，以及妊娠反应可能带来不良影响。并且目前没有一例调查有关注胎儿体重减少是否是可恢复性的，如由于吸烟导致胎盘功能不全的孕妇的胎儿生长受限(FGR)后代可能会有更良好的预后[2]。
在流行病学调查结果的基础上，国内外也进行了大量的动物实验。潘晓靓等[8]通动物实验发现在整个孕期给予咖啡因60、120、240 mg/(kg·d)后，母鼠体重增长率降低，胎鼠体重、身长、尾长及胎盘重均显著低于正常对照组，且发现FGR的发生率也显著升高，咖啡因组吸收胎和死胎发生率也有上升趋势，这些不良影响都随咖啡因给药剂量的增加而增加，呈剂量依赖性。母体血管紧张素Ⅱ升高和胎盘血管紧张素受体AT1和AT2亚型之间的表达平衡破坏可能是咖啡因致胎盘血流异常和功能损伤，最终造成IUGR发生的重要机制[30]。国外近十年来的动物实验单纯研究咖啡因的较少，较多的是研究咖啡因和其他因素(如药物、应激等)的综合作用。在研究咖啡因与应激、止痛剂有效成分异丙安替比林、对乙酰氨基酚、扑热息痛等以一定比例联合作用时，均可观察到胎鼠体重变化，能观察到该现象所对应的咖啡因剂量自然有所不同。
, http://www.100md.com
这方面动物实验虽然较多且能在一定程度上推测出对人类的影响，但是以动物实验结果用于人类风险分析还有一段距离。动物实验中，咖啡因摄入方式不一，一般采取腹腔内注射、灌胃法、在饲料或者饮用水里添加咖啡因等方法，有少数进行了体外实验。而不同方式将会对咖啡因的代谢消除产生不同的影响。人类摄入咖啡因一般呈现时间间隔性，而非动物实验中普遍采用的一次给药以及腹腔内注射。人类每摄入1 mg/kg大约对应1 kg/ml的血药浓度，基本呈一级动力学消除，而小鼠体内基本呈零级动力学消除，且是一个可饱和的过程，特别是高浓度的情况。Bodineau等[31]提出按动物实验结果推论，从饮品中摄取49 mg/(kg·d)对于人类模型只是中等摄入量，但是其他学者普遍认为这已经是相当高的标准了。因此比起摄入量，血药浓度可能有更大的可比性和参考价值，但就血药浓度而言，灌胃法的血药浓度比啜饮和连续静脉注射的方式都要高，呈现不一性。另有研究表明，妊娠将改变咖啡因药代动力学并呈现一定的剂量依赖性和种属特异性[2]。
6 小结
(1)咖啡因暴露对胎儿生长发育的影响目前仍存在争议，但较普遍认为，咖啡因大量摄入可能增加胎儿生长发育不正常的风险，争议的原因有方案本身设计的缺陷或样本不同、资料不全或者处理不当、回忆偏倚等。(2)随着生活水平提高，含咖啡因饮品及食物越来越多，研究咖啡因对胎儿生长发育的影响有重要意义，应当加强研究。, 百拇医药(郭彦君)
4 对先天性畸形(congenital malformation)的影响
先天性畸形主要受遗传和环境影响。其中环境影响大约占10%左右，而化学品和药物的影响只是总因素很小一部分(大约2%～3%)[2]。因此，要判定一种药物或者其他化学剂是否会增加先天性畸形的风险十分复杂，针对某项研究对象得到的统计学结果不一定就是实际多因素作用的结果。
目前大量的流行病学调查研究基本上都没有足够有力的证据说明咖啡因是造成胎儿先天性畸形的一个重要原因[22-24]。该结果有以下可能性：一是方案设计本身存在的缺陷，比如样本量等；二是作为造成先天性畸形的因素中很小的一个方面，作用不容易被观察到；三是先天性畸形的种类较多而研究不够彻底，还未发现较多对咖啡因较为敏感的畸形；四是咖啡因的致畸性在一个很大的剂量时才可能有所展现，人类日常摄入量甚至较之稍大剂量不足以造成先天性畸形。例如Schmidt等[24]总结前人的研究结果提出咖啡因可能是鼠的一个致畸因素，按250 mg/kg剂量向孕鼠腹腔注射咖啡因将导致胎鼠的先天性血管畸形，但是该剂量即便进行了基本的剂量等效转换后也是人类日常生活中基本达不到的。
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动物实验中，也未见咖啡因暴露导致先天性畸形的发生[8]，偶见胎鼠腭裂发生的报道[25]。
5 对胎儿生长的影响
咖啡因暴露与胎儿生长受限(FGR、宫内生长迟缓、IUGR)之间的关系一直被广泛研究和报道。
Bakker等[26]近期在一项前瞻性队列研究(prospective cohort study)利用超声波测得胎儿生长数据，发现只有母体孕期咖啡因摄入量在540 mg/d及以上时，胎儿的臀围、股骨长度、身长将依次受到影响，可能将会影响胎儿出生体重。
Care Study Group[27]在一项前瞻性纵向观察研究(prospective longitudinal observational study)中召集了妊娠8～12周的2625名孕妇参与，对咖啡因暴露(分为<100、100～199、200～299、>300 mg/d四组在孕前四周和整个怀孕过程摄入咖啡因)和吸烟以及酒精的影响进行了研究。结果咖啡因组平均与对照组相比新生儿体重减少在21～89 g，结果较预期不明显。该研究方案设计庞大而复杂，但是样本量大却没有对孕妇本身条件进行足够的分析和挑选分组，其他影响因子会在一定程度干扰结果，另外没有考虑妊娠反应的影响，为该研究的缺陷。还有研究得到相似的结果，即新生儿体重较对照组有所减少，但减少量都在新生儿体重的1%以下，没有很大的临床意义[28]。
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Vik等[29]对据以往妊娠史而判定为高风险孕妇(吸烟史、体重过轻等)的白种女性选取858名参与研究，第17周时平均咖啡因摄入量为232 mg/d，在33周时为205 mg/d。最终发现孕中期咖啡因量的摄入对婴儿没有明显影响，而孕后期的咖啡因量的摄入将增加婴儿小于胎龄儿的风险。
目前，流行病学调查研究并没有得到一个一致的结论。在大量的研究中普遍存在一定的缺陷，对其他可能的影响因素没有加以一定的控制和注意，比如胎龄可能不同，作用可能存在妊娠时期特异性而不应混为一谈，孕妇自身因素如身体素质、怀孕时的年龄、吸烟或者饮酒等，以及妊娠反应可能带来不良影响。并且目前没有一例调查有关注胎儿体重减少是否是可恢复性的，如由于吸烟导致胎盘功能不全的孕妇的胎儿生长受限(FGR)后代可能会有更良好的预后[2]。
在流行病学调查结果的基础上，国内外也进行了大量的动物实验。潘晓靓等[8]通动物实验发现在整个孕期给予咖啡因60、120、240 mg/(kg·d)后，母鼠体重增长率降低，胎鼠体重、身长、尾长及胎盘重均显著低于正常对照组，且发现FGR的发生率也显著升高，咖啡因组吸收胎和死胎发生率也有上升趋势，这些不良影响都随咖啡因给药剂量的增加而增加，呈剂量依赖性。母体血管紧张素Ⅱ升高和胎盘血管紧张素受体AT1和AT2亚型之间的表达平衡破坏可能是咖啡因致胎盘血流异常和功能损伤，最终造成IUGR发生的重要机制[30]。国外近十年来的动物实验单纯研究咖啡因的较少，较多的是研究咖啡因和其他因素(如药物、应激等)的综合作用。在研究咖啡因与应激、止痛剂有效成分异丙安替比林、对乙酰氨基酚、扑热息痛等以一定比例联合作用时，均可观察到胎鼠体重变化，能观察到该现象所对应的咖啡因剂量自然有所不同。
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这方面动物实验虽然较多且能在一定程度上推测出对人类的影响，但是以动物实验结果用于人类风险分析还有一段距离。动物实验中，咖啡因摄入方式不一，一般采取腹腔内注射、灌胃法、在饲料或者饮用水里添加咖啡因等方法，有少数进行了体外实验。而不同方式将会对咖啡因的代谢消除产生不同的影响。人类摄入咖啡因一般呈现时间间隔性，而非动物实验中普遍采用的一次给药以及腹腔内注射。人类每摄入1 mg/kg大约对应1 kg/ml的血药浓度，基本呈一级动力学消除，而小鼠体内基本呈零级动力学消除，且是一个可饱和的过程，特别是高浓度的情况。Bodineau等[31]提出按动物实验结果推论，从饮品中摄取49 mg/(kg·d)对于人类模型只是中等摄入量，但是其他学者普遍认为这已经是相当高的标准了。因此比起摄入量，血药浓度可能有更大的可比性和参考价值，但就血药浓度而言，灌胃法的血药浓度比啜饮和连续静脉注射的方式都要高，呈现不一性。另有研究表明，妊娠将改变咖啡因药代动力学并呈现一定的剂量依赖性和种属特异性[2]。
6 小结
(1)咖啡因暴露对胎儿生长发育的影响目前仍存在争议，但较普遍认为，咖啡因大量摄入可能增加胎儿生长发育不正常的风险，争议的原因有方案本身设计的缺陷或样本不同、资料不全或者处理不当、回忆偏倚等。(2)随着生活水平提高，含咖啡因饮品及食物越来越多，研究咖啡因对胎儿生长发育的影响有重要意义，应当加强研究。, 百拇医药(郭彦君)