1例Costello综合征HRAS基因新发突变病例报道及文献学习(1)
【摘要】 目的：报道1例HRAS基因新发杂合突变c.34G>A(p.G12S)的Costello综合征患儿，结合文献学习该病的病因、临床表现、诊断及治疗。方法：采集患儿病史并观察患儿的特殊面貌，取患儿及其父母外周血行高精度临床外显PLUS的检测分析，且在Pubmed上检索Costello综合征病因、临床表现、诊断及治疗方法。结果：患儿有喂养困难病史，并有鼻梁低平、稀疏或卷曲的头发、耳位低等特殊面容，并且临床外显PLUS检测结果示患儿HRAS基因存在新发杂合突变c.34G>A(p.G12S)，同时测序数据显示患儿父母未携带此突变，此突变为新发突变。结论：根据临床表型，结合HRAS基因突变分析结果，该患儿可确诊Costello综合征。临床上如发现有不明原因的喂养困难，且有特殊面貌的患儿，均应注意有无Costello综合征可能，该病需依靠基因分析进行确诊。
【关键词】 Costello综合征; HRAS基因杂合突变; p.G12S; 癌症易感性
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.20.083 文献标识码 B 文章编号 1674-6805(2019)20-0-02
Costello综合征(Costello syndrome，CS)是一种罕见的常染色体显性遗传病，由于激活Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同源物(HRAS)的错义突变引起的，表现为特殊面容(稀疏或卷曲的头发、眼裂下斜并有内眦赘肉、耳位低、鼻梁低平、嘴唇厚、嘴大)，喂养困难导致的身材矮小、营养不良、生长发育迟缓，认知障碍，心脏异常(肥厚性心肌病、肺动脉狭窄和快速心律失常等)，皮肤骨骼肌改变(皮肤粗糙、松弛，关节松弛，手足褶皱过多，腕指的尺侧和跟腱紧绷)及肿瘤易感性(如横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或膀胱移行细胞肉瘤)的影响多器官系统的先天性疾病。文献[1]报道该病与RasMAPK通道的其他综合征重叠，尤其是Noonan综合征。
迄今为止全世界该病患者仅300例左右，据报道日本CS发病率为1∶1 290 000，英国发病率至少1∶500 000，估计该病总发病率为1∶60 000～1∶100 000[2-3]。我国该病发病率尚未统计。该病目前尚无统一诊断标准，确诊需依靠基因检测，现报道1例通过基因检测确诊的Costello综合征患儿，结合既往已报道文献学习了解该病临床表现及分子生物学特点，提高临床医生对本病的认识，具体如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
先证者，男，52 d，第二胎第二产，足月剖宫产，出生时无特殊，出生体重3.2 kg，出生后即出现喂养困难情况，患儿11 d时因“吃奶欠佳”转入笔者所在医院。入院查体：体重2.79 kg，反应差，哭声弱，全身皮肤粗糙、干燥、弹性差伴黄染，未见明显色素沉着，颈部、双侧腋下见散在脓疱疹，前囟稍凹陷，3.0 cm×3.0 cm，头大，头发稀疏或卷曲(图1A)，左侧眼睑下垂并有内眦赘肉，眼距增宽，鼻梁低平(图1B)，鼻唇沟明显，上颚外突，耳位低(图1C)，左侧外耳廓畸形(图1D)，双手掌褶皱多(图1E)，见脱皮，双足部褶皱多(图1F)，漏斗胸，心肺查体未见异常，腹部膨隆，腹壁脂肪薄，见腹壁静脉曲张，腹围34 cm，四肢末端指趾较长，双侧阴囊内未触及睾丸，肌张力偏高，约Ⅰ级(MAS)，肌力Ⅲ级，生理反射存在，巴氏征阳性，余神经系统查体未见异常。实验室检测：神经元特异性烯醇化酶22.28，血串联质谱氨基酸和酰基肉碱检测提示一过性脯氨酸降低，泌尿系彩超提示左侧肾盂见液性分离暗区，宽度约8 mm，右肾及膀胱未见异常，双侧输尿管上段未见扩张。心脏彩超提示房水平左向右分流(卵圆孔未闭或小房缺);咽喉镜提示喉软骨发育不良，喉璞;听力筛查：左侧听力筛查未通过。吞咽功能障碍评估提示中度吞咽障碍;NBNA检查：行为反应一般，易激惹，四肢稍紧张。三大常规、生化、致畸五项、血清叶酸、B12、同型半胱氨酸均未见异常。尿液串联质谱氨基酸和酰基肉碱检测未见异常。肝胆脾颅腔超声均未见异常;胸+腹正位片未见占位性病变;脑电图示正常新生儿脑电图;颅脑MRI平扫+增强未见明显异常。入院后予吞咽功能训练、留置鼻胃管喂养(55～60 ml，间隔3 h喂养1次，其中自吮奶10～20 ml)、皮肤护理等对症处理。结合患儿病史及特殊面貌，考虑存在遗传代谢性疾病，采患儿及其父母外周血行高精度临床外显PLUS的检测和分析，检测到HRAS基因杂合突变c.34G>A(p.G12S)，同时测序数据显示患儿父母未携带此突变。患儿携带胃管出院，目前尚在门诊随访过程中。
1.2 方法
HRAS基因检测分析：采集患儿及其父母外周血送广东省广州市嘉检医学检验公司，行高精度临床全外显的检测和分析。
2 结果
在受检者HRAS基因发现c.34G>A(编码区34号核苷酸由G变为A)的杂合核苷酸变异，该变异导致12号氨基酸由G变为S(p.G12S)，为错义变异，见图2。根据美国ACMG的评分标准[4]，该突变为致病突变。
3 讨论
本例患儿有特殊外貌、喂养困难及皮肤改变，结合HRAS基因检测，符合遗传规律，确诊为Costello综合征。
Costello综合征是由一位新西兰儿科医生Costello在1971年及1977年分别描述了两个不相关儿童有相似的独特的表型而得来[5-6]。Aoki在2005年证实是HRAS基因突变导致了Costello综合征的产生。HRAS基因是第一个与RAS家族中GTP(鸟苷-5’-三磷酸)种系突变相关的疾病[7]。HRAS有六个外显子，五个外显子编码了一个分子量为21 KDa且有189个氨基酸的蛋白质[8]，在控制细胞的增殖和分化信号通路中密码子12和13的错义突变在本质上激活GTP的结合构象及下游的激酶的磷酸化，如MAPK、磷脂酰基醇3激酶(P13K)和RalGDS，從而增加了信号传导的突变[9-10]。, http://www.100md.com(陈溢 裴铮 陆文聪 常燕群)
【关键词】 Costello综合征; HRAS基因杂合突变; p.G12S; 癌症易感性
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.20.083 文献标识码 B 文章编号 1674-6805(2019)20-0-02
Costello综合征(Costello syndrome，CS)是一种罕见的常染色体显性遗传病，由于激活Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同源物(HRAS)的错义突变引起的，表现为特殊面容(稀疏或卷曲的头发、眼裂下斜并有内眦赘肉、耳位低、鼻梁低平、嘴唇厚、嘴大)，喂养困难导致的身材矮小、营养不良、生长发育迟缓，认知障碍，心脏异常(肥厚性心肌病、肺动脉狭窄和快速心律失常等)，皮肤骨骼肌改变(皮肤粗糙、松弛，关节松弛，手足褶皱过多，腕指的尺侧和跟腱紧绷)及肿瘤易感性(如横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或膀胱移行细胞肉瘤)的影响多器官系统的先天性疾病。文献[1]报道该病与RasMAPK通道的其他综合征重叠，尤其是Noonan综合征。
迄今为止全世界该病患者仅300例左右，据报道日本CS发病率为1∶1 290 000，英国发病率至少1∶500 000，估计该病总发病率为1∶60 000～1∶100 000[2-3]。我国该病发病率尚未统计。该病目前尚无统一诊断标准，确诊需依靠基因检测，现报道1例通过基因检测确诊的Costello综合征患儿，结合既往已报道文献学习了解该病临床表现及分子生物学特点，提高临床医生对本病的认识，具体如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
先证者，男，52 d，第二胎第二产，足月剖宫产，出生时无特殊，出生体重3.2 kg，出生后即出现喂养困难情况，患儿11 d时因“吃奶欠佳”转入笔者所在医院。入院查体：体重2.79 kg，反应差，哭声弱，全身皮肤粗糙、干燥、弹性差伴黄染，未见明显色素沉着，颈部、双侧腋下见散在脓疱疹，前囟稍凹陷，3.0 cm×3.0 cm，头大，头发稀疏或卷曲(图1A)，左侧眼睑下垂并有内眦赘肉，眼距增宽，鼻梁低平(图1B)，鼻唇沟明显，上颚外突，耳位低(图1C)，左侧外耳廓畸形(图1D)，双手掌褶皱多(图1E)，见脱皮，双足部褶皱多(图1F)，漏斗胸，心肺查体未见异常，腹部膨隆，腹壁脂肪薄，见腹壁静脉曲张，腹围34 cm，四肢末端指趾较长，双侧阴囊内未触及睾丸，肌张力偏高，约Ⅰ级(MAS)，肌力Ⅲ级，生理反射存在，巴氏征阳性，余神经系统查体未见异常。实验室检测：神经元特异性烯醇化酶22.28，血串联质谱氨基酸和酰基肉碱检测提示一过性脯氨酸降低，泌尿系彩超提示左侧肾盂见液性分离暗区，宽度约8 mm，右肾及膀胱未见异常，双侧输尿管上段未见扩张。心脏彩超提示房水平左向右分流(卵圆孔未闭或小房缺);咽喉镜提示喉软骨发育不良，喉璞;听力筛查：左侧听力筛查未通过。吞咽功能障碍评估提示中度吞咽障碍;NBNA检查：行为反应一般，易激惹，四肢稍紧张。三大常规、生化、致畸五项、血清叶酸、B12、同型半胱氨酸均未见异常。尿液串联质谱氨基酸和酰基肉碱检测未见异常。肝胆脾颅腔超声均未见异常;胸+腹正位片未见占位性病变;脑电图示正常新生儿脑电图;颅脑MRI平扫+增强未见明显异常。入院后予吞咽功能训练、留置鼻胃管喂养(55～60 ml，间隔3 h喂养1次，其中自吮奶10～20 ml)、皮肤护理等对症处理。结合患儿病史及特殊面貌，考虑存在遗传代谢性疾病，采患儿及其父母外周血行高精度临床外显PLUS的检测和分析，检测到HRAS基因杂合突变c.34G>A(p.G12S)，同时测序数据显示患儿父母未携带此突变。患儿携带胃管出院，目前尚在门诊随访过程中。
1.2 方法
HRAS基因检测分析：采集患儿及其父母外周血送广东省广州市嘉检医学检验公司，行高精度临床全外显的检测和分析。
2 结果
在受检者HRAS基因发现c.34G>A(编码区34号核苷酸由G变为A)的杂合核苷酸变异，该变异导致12号氨基酸由G变为S(p.G12S)，为错义变异，见图2。根据美国ACMG的评分标准[4]，该突变为致病突变。
3 讨论
本例患儿有特殊外貌、喂养困难及皮肤改变，结合HRAS基因检测，符合遗传规律，确诊为Costello综合征。
Costello综合征是由一位新西兰儿科医生Costello在1971年及1977年分别描述了两个不相关儿童有相似的独特的表型而得来[5-6]。Aoki在2005年证实是HRAS基因突变导致了Costello综合征的产生。HRAS基因是第一个与RAS家族中GTP(鸟苷-5’-三磷酸)种系突变相关的疾病[7]。HRAS有六个外显子，五个外显子编码了一个分子量为21 KDa且有189个氨基酸的蛋白质[8]，在控制细胞的增殖和分化信号通路中密码子12和13的错义突变在本质上激活GTP的结合构象及下游的激酶的磷酸化，如MAPK、磷脂酰基醇3激酶(P13K)和RalGDS，從而增加了信号传导的突变[9-10]。, http://www.100md.com(陈溢 裴铮 陆文聪 常燕群)