个体化方案治疗转移性直肠癌的临床对照研究(2)
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2.2不良反应：患者不良反应主要表现为皮诊、中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心呕吐、腹泻、周围神经毒性、肝功能损害、口腔黏膜炎、输液反应等。传统治疗组出现不良反应症状主要为Ⅰ～Ⅱ级，有1例为Ⅲ级，经对症治疗后缓解；个体化化疗治疗组出现不良反应症状均为Ⅰ～Ⅱ级，均为可逆性。两组无因化疗严重不良反应而中止治疗者，也无化疗相关死亡。
3讨论
抗肿瘤的药物治疗类似一把双刃剑，提高最大疗效的同时尽量避免副作用的发生是肿瘤药物治疗的理想模式。因此应该从如下两个方面入手： ①研制针对肿瘤细胞的特异性药物； ②针对每个特定的个体进行个体化的治疗。有研究发现，肿瘤细胞信号传导通路及其调节网络存在个体化差异[1]，而这种个体癌细胞分子水平的差异决定了治疗效果及副作用强度的差异，所以根据个体肿瘤分子表型的特征选择治疗方案可能是个体化治疗的一个方向。本研究采用为真生物医药科技有限公司提供的直肠癌个性化用药诊断试剂盒，检测30例直肠癌活检或手术后新鲜肿瘤标本组织中的尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)mRNA表达水平，基因多态性，制定合适的化疗药物方案，并通过检测肿瘤组织中的KRas基因突变，决定是否加用分子靶向药物西妥昔单抗，与传统化疗方案相比较取得了更好的临床疗效，并减少了化疗药物选择不当所带来的毒副作用。
生物靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，能有效干预受该标志分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长及转移的效果。目前针对结直肠癌靶向治疗的药物主要是表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR) 拮抗剂西妥昔单抗，西妥昔单抗个体化的应用，需检测K-ras。K-ras 基因位于12 号染色体上，人类K-ras 基因有两种类型，即野生型和突变型，野生型的K-ras 基因是受上游的EGFR 信号调控的，但在K-ras 基因发生突变时，K-ras 蛋白处于持续活化状态，即使应用EGFR 拮抗剂阻断了EGFR信号的转导，突变的K-ras 基因因其不受影响，仍然可以使EGFR下游的信号通路继续，肿瘤细胞继续增殖和生长[2]。研究表明，K-ras 野生型者可以从西妥昔单抗治疗中受益，而K-ras 突变型则治疗效果不明显[3-4]。故本研究只对24例Kras检测为野生型患者均加用分子靶向药物西妥昔单抗，对6例为突变型患者未使用西妥昔单抗。
伊立替康(又称CPT-11)是天然喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。拓扑异构酶在细胞DNA 复制和转录过程中解开DNA 链并使单链DNA 断裂，但这种断裂是暂时的和可修复的， 喜树碱干扰了复制过程，导致DNA 破碎细胞死亡。伊立替康被肝脏羧酸酯酶水解为活性代谢产物SN-38，SN-38经尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A1(UGT1A1) 解毒为非活性的葡萄糖醛酸化物， 继而由尿液和胆汁排泄。UGT1A基因启动子不典型TATA盒区域中包含了5～8个TA 重复序列。变异型UGT1A1* 28包含7个TA重复序列， 该型与UGT1A1、SN238G表达水平下降有关。UGT1A1* 28 等位基因的存在导致SN238显著增加， 从而发生腹泻/中性粒细胞减少的概率增加。提示UGT1A1 基因型的检测可用于预测与CPT211相关的严重毒副作用的发生[5]。此外， DNA甲基化抑制了UGT1A1 的表达， 可能存在肿瘤组织对化疗药物去活化作用引起耐药。本研究在UGT1A1基因检测中，21例为UGT1A1*28的杂合子和野生型，9例为UGT1A1*28的突变纯合子。因为UGT1A1* 28 等位基因的存在会导致SN238显著增加， 从而发生腹泻/中性粒细胞减少的概率增加。故对9例为UGT1A1*28的突变纯合子的患者，我们未使用伊立替康(又称CPT-11，而选用标准的FOLFOX4两周方案。正是由于个体化方案治疗组所采用化疗方案是针对每个特定的个体进行个体化的治疗，故化疗后总有效率及疾病控制率都明显要高于传统化疗治疗组。
综上所述，通过基因检测，筛选合适的化疗药物的个体化化疗方案能提高疗效减轻毒副作用，并结合不同患者的个体特点施以治疗，将对病人带来更多生存受益。
参考文献
[1] VanMeter A， Signore M， Pierobon M， et al. Reverse-phase protein microarrays： application to biomarker discovery and translational medicine [J]. Expert Rev Mol Diagn， 2007；7(5)： 625-633
[2]Normanno N， Tejpar S，Morgillo F，et al. Implications for KRAS status and EGFR-sargeted therapies in metastatic CRC[J] ......
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